Összefoglaló és bevezetés
Abstract
A felnőtt T-sejtes leukémia-limfóma (ATL) egy perifériás T-sejtes rosszindulatú daganat, amely szorosan összefügg az I. típusú humán T-sejtes limfotróp vírus fertőzésével. Klinikailag az ATL-t négy altípusba sorolják: akut, limfómás, krónikus és parázsló típusba. Bár a krónikus és a parázsló típusú ATL prognózisa viszonylag jó, az akut vagy lymphoma típusú ATL-ben szenvedő betegeké még mindig rendkívül rossz. A zidovudin/IFN-α terápia ígéretesnek tűnik, bár hatékonyságát jól megtervezett prospektív vizsgálatok még nem igazolták. A nagy dózisú kemoterápia autológ transzplantáció támogatásával nem javítja az eredményt. Az allogén őssejt-transzplantáció ígéretes, és az agresszív ATL-es betegek körülbelül 40%-a várhatóan hosszú távon túléli, bár a transzplantációval kapcsolatos halálozás 40-50%-os. A csökkentett intenzitású kondicionálással végzett őssejt-transzplantáció szintén hatékony és biztonságosabb, a transzplantációt követően graft-versus-ATL és graft-versus-humán T-sejtes limfotróp vírus I. típusú hatása figyelhető meg. Új megközelítések, köztük olyan új szerek, mint a purin-nukleozid-foszforiláz gátlók és hiszton-deacetiláz gátlók, vagy az antichemokin receptor-4 antitestet vagy dendritikus sejt/peptid vakcinát alkalmazó célzott immunterápia szintén indokolt.
Bevezetés
A felnőttkori T-sejtes leukémia-limfóma (ATL) egy perifériás T-sejtes malignitás, amely az I. típusú humán T-sejtes limfotróp vírus (HTLV-1) fertőzéséhez társul, és nagyon hosszú latenciaidőszak után alakul ki. A leukémiát oligoklonális expanziók előzik meg, amelyek az aktivált HTLV-1-fertőzött T-sejtek poliklonális hátteréből erednek a vírus transzaktivátor fehérje Tax expressziójának eredményeként, amely aktiválja a különböző sejtgéneket, és egy autokrin hurkot hoz létre, amelyben az IL-2, IL-15 és a velük rokon receptorok vesznek részt. Klinikailag az ATL-t négy altípusba sorolják: akut, limfómás, krónikus és parázsló típusba. Az agresszív ATL-ben szenvedő betegek, akár akut, akár lymphoma típusúak, általában rossz prognózissal rendelkeznek a rosszindulatú sejtek inherens kemorezisztenciája, a nagy tumorterhelés miatt, amely gyakran társul többszervi elégtelenséggel, hypercalcaemiával és/vagy a mély T-sejtes immunhiány miatt gyakori fertőző szövődményekkel. A kemorezisztenciát több tényezőnek tulajdonítják, beleértve a multidrog-rezisztencia fehérje túlzott expresszióját, a TP53 mutációkat és a különböző sejtes onkogének diszregulációját az ATL sejtekben. Másrészt az indolens, krónikus vagy parázsló típusú ATL-ben szenvedő betegek prognózisa jobb.
A 2007-ben a japán Hakone-ban megrendezett 13. Nemzetközi Humán Retrovirológiai Konferenciát követően egy nemzetközi konszenzusértekezlet javaslatot tett a definícióra, a prognosztikai tényezőkre, a kezelésekre és a válaszkritériumokra. E javaslat szerint az ATL diagnózisának és alosztályozásának a WHO-osztályozáson, illetve a Shimoyama-kritériumokon kell alapulnia (1. táblázat). A kezeléssel kapcsolatos döntések meghozatalához az ATL-t először két csoportra osztják: indolens és agresszív ATL. Az indolens ATL-t a parázsló és a “kedvező” krónikus típus, az agresszív ATL-t pedig az akut, lymphoma és a “kedvezőtlen” krónikus típus alkotja. Három rizikófaktor (vér karbamid nitrogén > normális felső határ, laktát-dehidrogenáz > normális felső határ és szérumalbumin < normális alsó határ) a Japán Klinikai Onkológiai Csoport (JCOG) azonosította, amelyek a kedvezőtlen krónikus típusú ATL-es betegre utalnak, akinek prognózisa ugyanolyan rossz, mint a többi agresszív ATL-é.
Az ATL kezelési stratégiái országonként eltérőek. 1995-ben két jelentés írta le először a zidovudin/IFN-α (AZT/IFN-α) terápia hatékonyságát. A teljes válaszadási arány 67% volt (24 betegből 16), de a korábban kezeletlen ATL-es betegek medián túlélési ideje csak 4,8 hónap volt, rövidebb, mint a Japánban kemoterápiával kezelt betegeké. A teljes válasz (CR) aránya 25% volt a kezeletlen ATL-betegeknél, ami ugyanolyan alacsony, mint a kemoterápiával kezelt betegeknél. Ezek a gyógyszerek azonban a japán nemzeti egészségbiztosítási rendszerben nem álltak rendelkezésre az ATL-betegek kezelésére; így az AZT/IFN-α terápiát Japánban nem vizsgálták széles körben, és nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre az AZT/IFN-α terápia alkalmazásával kapcsolatban. Ezzel szemben az AZT/IFN-α terápia az USA-ban, Angliában, Franciaországban és Brazíliában a választott kezelés a gyakorlatban.
Ezek ellenére a kezelési stratégiáknak az ATL alosztályozásán és a prognosztikai tényezőkön kell alapulniuk a betegség kezdetén, valamint a kezdeti terápiára adott válaszon. A prognosztikai tényezők közé tartoznak a klinikai tényezők, mint például a teljesítmény-státusz (PS), a laktát-dehidrogenáz, az életkor, az érintett elváltozások száma és a hiperkalcémia, valamint a molekuláris tényezők, mint például a Ki-67 expressziója, a p53 vagy a p15INK4B/p16INK4A megváltozása és az interferon szabályozó faktor 4 túlexpressziója.