Filmes karrier kezdete
Fonda 1935-ben debütált a The Farmer Takes a Wife című filmben, Janet Gaynor társával szemben. Bár a szerepet színpadon alkotta meg, Fonda nem volt az első választás a filmváltozatra. Munkája széleskörű kritikai figyelmet váltott ki. A filmről írt kritikájában Andre Sennwald, a The New York Times munkatársa szerencsésen ezt írta: “Fonda úr, filmes debütálásában, az alkalom fényes, különleges sztárja. Az erényes parasztfiú szerepében olyan mérhetetlenül megnyerő egyszerűséggel játszik, amely hamarosan az egyik legvonzóbb filmszínészünkké teszi őt”.” Fonda azonnal amerikai epikus típusú filmeket kezdett forgatni, köztük A magányos fenyő ösvényét (1936), és elismert filmcsillaggá vált. Hollywoodi sikerei ellenére Fonda továbbra is szerepelt filmekben és színházban egyaránt New Yorkban. Második feleségét, Frances Seymour Brokaw-t 1936-ban vette feleségül. Két közös gyermekük született, Jane és Peter, akik később mindketten színészek lettek.
1939-ben Fonda első filmje John Ford rendezővel, a Fiatal Mr. Lincoln nagy elismerést kapott. Ez jelentette a gyümölcsöző alkotói együttműködés kezdetét. Fonda Ford számos filmjében szerepelt, akárcsak egy másik filmvászon legenda, John Wayne. Miután a páros elkészítette a Dobok a Mohawk mentén (1939) című filmet, Ford alig várta, hogy szerepet kapjon Tom Joad szerepében John Steinbeck A harag szőlője (The Grapes of Wrath) című művének 1940-es filmváltozatában. A szerep megszerzéséhez azonban Fondának hétéves szerződést kellett aláírnia a 20th Century-Fox-szal. Az eredmény Fonda egyik legjobb alakítása lett, amely megalapozta érzelmileg őszinte és erőteljes színészi játékának hírnevét. Sajnos a szerződés azt is jelentette, hogy Fonda kénytelen volt olyan szerepeket elvállalni, amelyekbe egyébként valószínűleg nem ment volna bele. Például szerepelt az 1941-es Lady Eve című vígjátékban. Bár kapott némi dicséretet ezért a munkáért, a műfaj egésze nem volt az erőssége.
Az 1940-es évek elején, a második világháborúban való amerikai részvétel kezdetekor Fonda a hadseregben akart szolgálni. A 20th-Centur Fox vezetője, Darryl Zanuck,a színfalak mögött azon dolgozott, hogy ez ne történjen meg. Miután Fonda 1942-ben befejezte A halhatatlan őrmester és Az ököríves incidens című filmeket, önként jelentkezett az Egyesült Államok haditengerészetéhez, bár felmentették a szolgálat alól. Fonda a hadműveleti és légiharc-hírszerzésben dolgozott. Hősiességéért kiérdemelte a Bronzcsillagot és az elnöki kitüntetést. Mielőtt 1945-ben leszerelt, Fonda hadnagyi rangot ért el.
Szolgálati szolgálatának befejezése után Fonda rövid időre visszatért a filmezéshez, mielőtt a színházra koncentrált volna. John Ford My Darling Clementine (1946) című filmjében Wyatt Earpként nyújtott nyugodt vitézi alakítása után Fonda szerepelt Ford Fort Apache (1948) című filmjében. Fonda szerepe a Fort Apache-ban színészi képességeinek egy másik oldalát mutatta meg: karaktere sötétebb, gonoszabb és kissé fülledt volt. Hét évig ez volt az utolsó filmszerepe.
1948-ban Fonda visszatért a Broadwayre, és a Mister Robertsben játszott. A hosszú ideig futó show 1077 előadásából egyetlenegyet sem hagyott ki, és később azt állította, hogy ez volt az egyik kedvenc szerepe. Fonda dicséretet kapott teljesítményéért, a kritikusok elismerően nyilatkoztak valódi alakításairól. Később egy országos turnén újrateremtette a szerepet. A Mister Roberts bemutatója alatt ért véget Fonda viharos házassága Frances Seymour Brokaw-val. A házasságuk nagy részében mentálisan instabil asszony 1950. október 14-én öngyilkosságot követett el, amikor Fonda válást követelt. Fonda harmadszor is összeházasodott Susan Blancharddal, 1950. december 28-án. Örökbe fogadta a lányát, Amyt, aki egy korábbi kapcsolatából származott. A házaspár 1956-ban vált el.
Míg Fonda az 1950-es években továbbra is szerepelt a Broadwayn, olyan darabokban, mint a Point of No Return (1951) és a The Caine Mutiny Court Martial (1953), visszatért a filmhez is. Első projektje a Mister Roberts (1955) filmváltozata volt. Ez volt Fonda és John Ford utolsó együttműködése, aki Fonda kérésére vette át a rendezést. Az értelmezésről azonban teljesen ellentétes véleményük volt, ami fizikai összecsapásokhoz vezetett. Ford megbetegedett, és nem tudta befejezni a munkát, így Mervyn Le Roy vette át a rendezést. Fonda mégsem volt elégedett a film végeredményével.
Fonda az 1950-es, 1960-as és 1970-es években vegyes sikereket ért el a filmekkel. Bár sok kritikus úgy vélte, hogy rossz szerepe volt Pierre szerepében, mások dicsérték a Háború és békében (1956) nyújtott munkáját. Fonda egyedül az 1957-es Tizenkét dühös ember című film producere volt, amelyben szintén főszerepet játszott, mint az esküdt, aki megmenti a vádlott életét. Az 1960-as évek elején több filmben is játszott politikai szerepet, többek között az Egyesült Államok elnökét alakította a Fail-Safe (1963) című filmben. Fonda továbbra is felfedezte sötét oldalát, többször játszott gonosztevőt, elsősorban olyan westernfilmekben, mint a Firecreek (1968) és Sergio Leone Volt egyszer egy Vadnyugat (1969). Fonda 1957. március 10-én vette feleségül negyedik feleségét, Adfera Franchetti grófnőt. Ők 1962-ben váltak el. Fonda ötödik és egyben utolsó házasságát 1965-ben kötötte a modell és stewardess Shirlee Adamsszel.
Hivatásszerűen Fonda a színházra és a televíziózásra koncentrált. 1959-ben társproducere és sztárja volt a rövid életű The Deputy című sorozatnak. 1962-ben visszatért a Broadwayre, hogy Olivia De Havillanddal együtt szerepeljen az A Gift of Time című darabban. Fonda 1971-72-ben másodszor is megpróbálkozott egy televíziós sorozattal, mint a The Smith Family patriarchája. Fonda egyik utolsó nagyobb színházi szerepe Clarence Darrow volt egy egyszemélyes show-ban. Fonda 1974 és 1975 között szerepelt ebben a szerepben a Broadwayn és egy országos turnén. Az egyik előadás előtt összeesett a színfalak mögött, és pacemakert kellett beültetni a szívébe. Ez jelentette a gyakori egészségügyi problémák kezdetét. A gyakori kórházi kezelések ellenére Fonda folytatta a munkát.
Fonda utolsó filmszerepe volt az egyik legemlékezetesebb és legelismertebb. 1981-ben az On Golden Pond című filmben tűnt fel, mint egy ingerlékeny öreg professzor, aki elmélkedik az életéről, megpróbál megbékélni a lányával (akit Fonda lánya, Jane alakított), és szembenézni a saját halálfélelmeivel. Vincent Canby a The New York Times-ban azt írta: “Fonda úr hosszú, igazán kiváló karrierjének egyik legnagyobb alakítását nyújtja. Ez itt a legmagasabb rendű filmszínészet – ahogyan őt nézzük az On Golden Pondban, egy olyan tehetség intelligenciáját, erejét és kecsességét látjuk, amely csaknem 50 éve érlelődik a vásznon.” Fonda egyetlen Oscar-díját ezért a szerepéért nyerte el, nem sokkal halála előtt. Szívelégtelenségben halt meg 1982. augusztus 12-én a kaliforniai Los Angelesben. 77 éves volt.