Az elmúlt hónapban a szokásos blogtartalom háttérbe szorult a COVID-járvány miatt. Továbbra is frissíteni fogom a COVID-forrásokat, és amint megjelennek, írok az új tanulmányokról, de azt hiszem, itt az ideje, hogy visszatérjünk a rendszeres tartalomhoz. Kezdjük azzal a bejegyzéssel, amelyet néhány hónappal ezelőtt írtam a szívmegállás hipotermiájáról. Tavaly volt egy nagy új RCT, amely a hipotermiát vizsgálta szívmegállás esetén. Mielőtt azonban foglalkoznék ezzel a papírral, úgy gondoltam, hogy érdemes lenne áttekinteni a 3 korábbi tanulmányt, és talán megmagyarázni a szkepticizmusomat azzal az elképzeléssel kapcsolatban, hogy az agyak hűtése életeket menthet.
A szívmegállás esetén alkalmazott hipotermia gyakorlata 2002-ben két RCT alapján született meg. Ekkor még nem is jelentkeztem az orvosi egyetemre, így nem alkalmaztam szkeptikus gondolkodásomat a papírokra valós időben. Bár a gondolkodásunkat alapvetően átformálta ez a két vizsgálat, úgy gondolom, érdemes elgondolkodni azon, hogy milyen eredményeket jósolhattunk volna 2001-ben. A hipotermia állítólag csökkenti az agyi oxigénigényt, ami állítólag segít enyhíteni a szívmegállás után fellépő iszkémiát. Feltételezésem szerint a legtöbb károsodás magának a szívmegállásnak az alacsony áramlású állapota alatt következik be, amely esetben a hipotermia nem tudna segíteni, de a szívmegállást követő órákban bizonyos fokú tartós iszkémia áll fenn, ami a hipotermia célpontja. Sajnos a legtöbb újszerű orvosi beavatkozás nem működik. Egy gyógyszerrel vagy sebészeti eljárással összehasonlítva, én személy szerint úgy gondolom, hogy a hipotermia kevésbé valószínű, hogy működik, így a 2002-es kísérleteknél az én elővizsgálati valószínűségem valószínűleg meglehetősen alacsony lett volna. Azonban 2002 előtt is voltak állatkísérletek, amelyek jótékony hatásra utaltak, aminek valószínűleg növelnie kellene a pretest valószínűségünket, de nem túlságosan, mivel az állatkísérletek gyakran nem vezetnek át emberi eredményekre. (Bernard 2002) Mindent egybevetve, ha 2001-ben fogadást ajánlottak volna nekem, én arra fogadtam volna, hogy ezek a vizsgálatok nem mutatnak előnyöket.
A Bernard és munkatársai által végzett RCT-ben 84 olyan beteget randomizáltak, akiknek a kezdeti szívritmusa kamrafibrilláció volt, és akiknek sikerült elérni a spontán keringés visszatérését (ROSC), de tartósan kómában voltak. (Bernard 2002) 7 beteget később kizártak, így 77 beteg maradt az elemzésre. A vizsgálat nem volt valóban randomizált, mivel a hónap napja alapján osztották ki a betegeket, ami a torzítás egyik fő lehetséges forrása. (Ha a hipotermia hívei vagyunk, kizárhatjuk a többszörös társbetegséggel vagy más rossz prognosztikai tényezőkkel rendelkező idősebb betegeket azokon a napokon, amelyekről tudjuk, hogy hipotermiát kapnának. Nem mondják el, hogy hány embert vizsgáltak meg, hogy megtalálják ezeket a 84-et, így a szelekciós torzítás szintén jelentős lehetséges probléma). A vizsgálatot nem vakították el, aminek a beavatkozást figyelembe véve van értelme, de növeli a torzítás esélyét is. A hűtést ebben a vizsgálatban jégpakolással érték el. A cél 33 Celsius-fok volt, és a betegeket a kórházba érkezést követő 12 óráig 33 fokon tartották, ekkor 6 órán keresztül melegített levegőjű takaróval aktívan visszamelegítették őket. Az elsődleges kimeneti eredmény, azaz a betegek neurológiai funkciója elég jó volt ahhoz, hogy haza lehessen küldeni őket vagy rehabilitációs intézménybe, a hipotermiás csoport 49%-ánál, míg a normotermiás csoport 26%-ánál fordult elő (p=0,046, bár ha a számokat egy törékenységi index-kalkulátorba teszem, akkor 0 törékenységi indexet és 0,06-os p-értéket kapunk). A halálozás nem volt statisztikailag szignifikáns (51% vs. 68%, p=0,16).
Legvégeredmény: Ez egy kis vizsgálat magas elfogultsági kockázattal, statisztikailag szignifikáns eredmény határesetével. Az abszolút különbség lenyűgöző, és mindenképpen további kutatást igényel, de könnyen magyarázható a vizsgálati tervben lévő elfogultsággal, nem pedig valódi különbséggel.
A másik RCT-t a New England Journal of Medicine ugyanebben a számában publikálta a Hypothermia After Cardiac Arrest tanulmánycsoport, 275 kómás felnőtt beteget randomizált (3551 kiszűrt betegből), akiknél a ROSC tanúskodó szívmegállást követően sokkolható ritmusú, a megállás feltételezett kardiális eredetű és rövid leállási idővel történt. (HACA 2002) (Valójában nem árulják el, hogyan jutottak erre a mintanagyságra, de azt mondják, hogy a beiratkozás lassabb volt a vártnál, és inkább azért fejezték be a vizsgálatot, mert elfogyott a pénzük, mint azért, mert elérték a várt mintanagyságot.) Ez a vizsgálat megfelelően randomizált volt. Ismétlem, az orvosok és a betegek nem voltak vakok, de az eredményt értékelők igen. A hipotermiás csoportot külső eszközzel 32 és 34 Celsius-fok közötti célhőmérsékletre hűtötték, és 24 órán át ott tartották, amit 8 órás passzív újramelegítés követett. Az elsődleges kimenetel a Pittsburgh cerebral-performance score alapján 6 hónapon belül jó neurológiai kimenetel volt, amely a hipotermiás csoport 55%-ánál, a normotermiás csoport 39%-ánál fordult elő (p=0,009, RR 1,40, 95% CI 1,08-1,81). A hat hónapos mortalitás szintén javult a hipotermiacsoportban (41% vs. 55%, p=0,02).
Végeredmény: Ez a vizsgálat meggyőzőbb, mint a Bernard-vizsgálat. Ez még mindig egy viszonylag kis vizsgálat, néhány jelentős potenciális torzítási forrással, de ezen eredmények alapján ésszerűnek tűnik a beavatkozás elfogadása a további kutatásokra várva.
Ez volt az az időpont, amikor beléptem az orvoslásba. A hipotermia volt a divat. Hivatalnokként gyakran küldtek el jégcsomagokért. De miután elolvastam ezeket a papírokat, kétségeim támadtak. A különbség elég nagy volt ahhoz, hogy természetesen az irányelvek szerint jártam el, de e tanulmányok alapján úgy éreztem, hogy még mindig nagyon jó esély van arra, hogy a hipotermia hatástalan.
Mivel elérkeztünk a TTM-kísérlethez. (Nielson 2013) Ez egy multicentrikus RCT 36 európai és ausztráliai intenzív osztályról, amelybe 950 kómás felnőtt beteget vontak be, akik kórházon kívüli szívmegállás után érkeztek a kórházba, függetlenül a bemutatott ritmustól. A betegeket 28 órán keresztül 33 vagy 36 Celsius-fokos célhőmérsékletre randomizálták, kötelező szedációval. A betegek és a kezelőorvosok nem voltak vakok, de a neurológiai prognózist végző orvosok és a kimenetelértékelők igen. Ez a szívmegállásban szenvedő betegek viszonylag válogatott csoportja volt, 90%-uknak volt szemtanúja, és 75%-uk kapott újraélesztést, ami nem mindegy, ha megpróbáljuk a számokat az összes résztvevőre extrapolálni. Minden ritmust bevontak, de a bevont betegek 80%-a sokkolható ritmusú volt. Nem volt különbség a vizsgálat végére bekövetkezett elsődleges halálozásban (50% vs. 48%, p=0,51). A neurológiai kimenetelben sem volt különbség. A túlélők lényegében mindkét csoportban kiváló neurológiai eredményeket értek el, ami eltér más szívmegállással kapcsolatos kutatásoktól, például a PARAMEDIC 2-től.
Végeredmény: Az eddigi legnagyobb, legjobb minőségű RCT-ben nem volt különbség a hipotermia és a normotermia (vagy nagyon enyhe hipotermia) csoportok között.
Mit jelent tehát pontosan a TTM vizsgálat? Van néhány lehetséges értelmezés. Talán igazak voltak a kételyeim: a korábbi vizsgálatok eredményei elfogultságban vagy véletlenben születtek, és a hipotermia egyáltalán nem vált be. Nyilvánvalóan elfogult voltam ennek az értelmezésnek az irányába, de van néhány más lehetséges értelmezése is ennek az adatnak. Az első 2 vizsgálatban csak a sokkolható ritmusú betegek vettek részt, így talán az összes jelentkező bevonása volt a probléma a TTM-mel. (Ez valószínűtlennek tűnik, mivel a betegek 80%-a még mindig sokkolható ritmusú volt.) A népszerűbb értelmezésnek tűnik a láz elkerülésének elmélete. A TTM-kísérletben mindkét csoportban szigorúan szabályozták a hőmérsékletet. Az első két kísérlettel ellentétben a normotermiás csoportnak nem engedték, hogy lázas legyen. Mindig is sok megfigyelési adat utalt arra, hogy a láz rossz a kritikusan beteg betegeknél, így talán a korábbi hipotermia-kísérletekben tapasztalt előnyök mind a láz elkerülésének következményei voltak… (Az asszociáció azonban nem ok-okozati összefüggés. Tudomásom szerint nincs olyan RCT-adat, amely azt bizonyítaná, hogy a lázcsillapítás valóban javítja a kimeneteleket. Valójában több RCT is van, és a láz kezelése az intenzív osztályon semmilyen előnnyel nem jár – bár a láz kezelése némileg különbözik a láz teljes megelőzésétől). (Young 2019) A lázhipotézis ésszerű elmélet, de bizonyosan nem bizonyított tény.
A bizonyítékok áttekintésének kiegészítéseként van néhány RCT is, amely a prehospitális hipotermiát vizsgálja. Bernard és munkatársai 234 felnőtt, kórházon kívüli VFib-megállásban szenvedő beteget randomizáltak, hogy a hűtés a kórházban vagy a mentőautóban kezdődjön. A mentőautóban történő hűtés gyorsabban lehűtötte a betegeket, de nem volt hatása a kimenetelre, bár a vizsgálatot korán leállították, és lehet, hogy nem volt elég erős. (Bernard 2010) Kim és munkatársai 1359 felnőtt, kórházon kívüli szívmegállást követően ROSC-vel rendelkező, kórház előtti betegeket randomizáltak kórház előtti hűtésre (2 liter 4 fokos sóoldat infúziójával) vagy standard ellátásra. (Kim 2014) Bár a kórház előtti hűtés csökkentette a maghőmérsékletet és gyorsabban juttatta a betegeket a célterminusba, nem volt változás a halálozásban vagy a neurológiai kimenetelben. Visszatérve a fiziológiai érveléshez, a hipotermia elvileg segít az iszkémia kezelésében, és azt gondolnánk, hogy ez a közvetlenül a leállást követő időszak a legfontosabb. Úgy tűnik azonban, hogy a hipotermia korábbi megkezdése semmilyen előnnyel nem jár. Tekintettel arra, hogy a láz később alakul ki a leállást követően, ezek az eredmények összhangban lehetnek a láz elkerülésének elméletével, de összhangban vannak azzal az elmélettel is, hogy a hipotermia egyszerűen nem működik.
Azzal elérkeztünk a 2019-ben megjelent új tanulmányhoz:
A tanulmány
A HYPERION Trial: Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. The New England journal of medicine. 2019; 381(24):2327-2337. PMID: 31577396 NCT01994772
A módszerek
Ez egy nyílt, pragmatikus, többközpontú RCT, amely 25 franciaországi intenzív osztályon alapul.
Páciensek
Felnőtt betegek (kórházban és kórházon kívül egyaránt), akiknél bármilyen okból bekövetkezett, nem sokkolható szívmegállás volt, és a ROSC után is kómában maradtak.
- Kizárások: Több mint 10 perc újraélesztés nélkül (“nincs áramlási idő”), több mint 60 perc újraélesztés (“alacsony áramlási idő”), súlyos hemodinamikai instabilitás (1 mcg/kg/min-nél nagyobb epinefrin- vagy noradrenalin-szükségletként definiálva), a leállástól a randomizációig eltelt 300 percnél hosszabb idő, moribund állapot, terhesség, szoptatás, egészségbiztosítás hiánya.
Intervenció
33 Celsius-fokos célhőmérséklet 24 órán keresztül, majd lassú újramelegítés, majd 36,5-37,5 Celsius-fokos célhőmérséklet 24 órán keresztül.
Összehasonlítás
A célzott normotermia 36.5-37,5 Celsius-fok 48 órán keresztül.
Más kezelés
Bár a vizsgálat pragmatikus, mégis standardizálták több változó kezelését, beleértve a szedációt és a bénítást.
Eredmény
Az elsődleges kimenetel a 90 napos kedvező neurológiai kimenetelű túlélés volt (amelyet 1 vagy 2 agyi teljesítménykategóriaként (CPC) definiáltak).
Eredmények
A vizsgálatba 584 beteget vontak be, közülük 581-et vontak be a végső elemzésbe. A felvételi kritériumoknak megfelelő 2723 beteget szűrtek át, hogy megtalálják ezt az 584-et.
A leállások mintegy 75%-a kórházon kívül történt, így a többi 25% kórházban. A leállás oka a betegek ⅔-ánál nem szívbetegség volt. A halál leggyakoribb oka az életfenntartás megvonása volt (62% a hipotermiás csoportban és 65% a normotermiás csoportban).
A hűtés egyértelműen hatott, de sajnos a “normotermiás” csoportban a betegek nagy részénél valóban láz alakult ki.
Az elsődleges kimenetel, a jó neurológiai kimenetelű túlélés a hipotermiacsoportok 10,2%-ában és a normotermiacsoport 5,7%-ában következett be (abszolút különbség 4.5%, 95% CI 0,1-8,9%, p=0,047, törékenységi index = 1).
A halálozás statisztikailag nem különbözött (81,3% vs. 83,2%).
A gondolataim
A vizsgálat publikálása előtt bizonytalan voltam a hipotermia hasznosságát illetően. Valósak voltak a korábbi pozitív eredmények? A láz elkerülése az egyetlen fontos beavatkozás? Ez a vizsgálat azt mondja, hogy a ritmus (sokkolható versus nem sokkolható) valószínűleg irreleváns, de még mindig sok kérdést hagy maga után.
Mint sok más vizsgálatban, itt is sokkal több beteget kellett szűrni, mint amennyit ténylegesen bevontak a vizsgálatba, ami potenciális szelekciós torzítást eredményez. A kizárási kritériumok némelyike, mint például a “moribund állapot” és a “logisztikai okokból” meglehetősen szubjektív. Az allokáció elrejtése azonban megfelelő volt ebben a vizsgálatban, így a szelekciós torzítás inkább az eredmények általánosíthatóságát érinti, nem pedig a két csoport közötti szisztémás egyensúlyhiányt. A kórházi szívmegállásban szenvedő betegek bevonása szintén befolyásolja a sürgősségi osztályos betegekre való általánosíthatóságot.
Bár az eredmények statisztikailag szignifikánsak, nem biztos, hogy megismételhetők. Az elsődleges kimenetellel kapcsolatos p-érték éppen csak alig volt a 0,05-ös standard határértékünk alatt. Egyetlen, eltérő kimenetelű beteg statisztikailag jelentéktelenné tette volna a vizsgálat eredményeit. Ez különösen fontos, figyelembe véve, hogy a neurológiai eredmények telefonos interjúkon alapultak, és a betegek és családtagjaik nem voltak vakok a kezelési csoportjukkal szemben. Amint azt a stroke kezelésére alkalmazott trombolytikumok áttekintésében tárgyaltuk, az agyi teljesítményértékek nem reprodukálhatók megbízhatóan, ha különböző kérdezőbiztosok megismétlik őket. Ez jelentős torzítási lehetőséget jelent, és kevésbé teszi megbízhatóvá az eredményeket.
A betegek csaknem ⅔-ánál a halál oka az életben tartás megvonása volt. Az ellátás megvonására vonatkozó döntésnek jelentős hatása lehet bármely szívmegállással kapcsolatos vizsgálatban. Ha az orvosok túl pesszimisták, előfordulhat, hogy megvonjuk az ellátást, mielőtt a kezelésből származó előnyök kimutathatók lennének. A TTM-kísérletben a neuroprognosztikát végző orvost elvakították, aminek segítenie kell. A HYPERION-ban az élet végi döntéseket hozó orvosok nem voltak vakok a beteg vizsgálati csoportjával szemben, ami torzíthatta volna az eredményeket. Például, miután észrevették, hogy a beteg nem kapott hipotermiát, az orvos csökkenthette a prognózist, növelve ezzel az életfenntartás megvonásának esélyét. Az életfenntartás megvonása valamivel gyakoribb halálozási ok volt a normotermiás csoportban (65,2% vs. 61,9%), ami az 1-es törékenységi indexet figyelembe véve könnyen befolyásolhatta az eredményeket.
Mit jelentenek tehát a HYPERION vizsgálat eredményei? A korlátozások miatt nehéz biztosan tudni. Összességében valamivel kevésbé vagyok szkeptikus a hipotermiával kapcsolatban, mint a vizsgálat közzététele előtt voltam. Ez a vizsgálat, akárcsak az azt megelőző 2 pozitív vizsgálat, természetesen nem szolgáltat végleges bizonyítékot arra, hogy a hipotermia segít. Még mindig nem világos, hogy valóban enyhe hipotermiára van-e szükség, vagy egyszerűen csak a láz elkerülésére. Továbbra is követni fogom az intézményem hipotermia-protokollját, és talán egy újabb “pozitív kísérlet” hozzáadása kissé optimistábbá tesz engem ezzel a kezelési stratégiával kapcsolatban.
Végeredmény
A HYPERION vizsgálat tovább növeli a bizonyítékokat arra vonatkozóan, hogy a szigorú hőmérséklet-szabályozás (és esetleg az enyhe hipertermia) jobb eredményeket eredményez a kómás szívmegállásos betegek esetében. Ez az első olyan vizsgálat, amely kifejezetten a nem sokkolható ritmusú betegekre összpontosít. Nem szolgáltat végleges bizonyítékot, de amíg nem látunk további adatokat, úgy tűnik, hogy minden kómás szívmegállásos betegnél, akinél ROSC van, ellenőrizni kell a hőmérsékletet, és hogy a célérték 33 és 36 Celsius-fok között kell lennie, nem pedig 37 Celsius-fok között.
Más FOAMed
Az NNT: Enyhe terápiás hipotermia a neuroprotekció érdekében a kardiopulmonális újraélesztést (CPR)
EMCrit: Az SGEM: Baby It’s Cold Outside (Pre-hospital Therapeutic Hypothermia In Out Of Hospital Cardiac Arrest) és Ice, Ice, Baby (Hypothermia Post Cardiac Arrest)
St: Mi a célhőmérséklet az OOHCA hűtéshez?
REBEL EM: HYPERION: Célzott hőmérséklet-kezelés nem sokkolható ritmusú szívmegállásos betegeknél és a Célzott hőmérséklet-kezelés valóban működik?
PulmCrit: Hipotermia nem sokkolható szívmegállás esetén: ne forrongjunk emiatt és Top 10 ok a 33C-ra történő hűtés leállítására
Hatalmas köszönet támogatóinknak, akik segítenek fenntartani a First10EM működését. Maria Vanessa Serrano Borraz, Andrew Bonnell, André Johansson, Christy McKenzie, David Zira, Michael Hall, Michael Obiako, Peter Tagmose Thomsen, Sarra Keene, Tim LaBelle, Zachary Aust, Carla Sterling, Conal Roche, Craig McLean, Juri Katchanov, Kasemsuk Yothasamutr, Mark Hauswald, Pietro Pettenella, Rebekah, Salil Elias, Simon Olewicz, Thomas Arnold Wade, Tim Kleffner – mindannyian csodálatosak vagytok! Köszönjük!
Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. A kórházon kívüli szívmegállás kómás túlélőinek kezelése indukált hipotermiával. The New England journal of medicine. 2002; 346(8):557-63.
Bernard SA, Smith K, Cameron P, et al. Terápiás hipotermia indukálása mentősök által a kórházon kívüli kamrafibrillációs szívmegállás utáni újraélesztést követően: randomizált, kontrollált vizsgálat. Circulation. 2010; 122(7):737-42.
HACA – Hypothermia After Cardiac Arrest study group. Enyhe terápiás hipotermia a neurológiai kimenetel javítására szívmegállás után. The New England journal of medicine. 2002; 346(8):549-56.
Kim F, Nichol G, Maynard C, et al. Effect of prehospital induction of mild hypothermia on survival and neurological status among adults with cardiac arrest: a randomized clinical trial. JAMA. 2014; 311(1):45-52.
Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Célzott hőmérséklet-kezelés nem sokkolható ritmusú szívmegállás esetén. The New England journal of medicine. 2019; 381(24):2327-2337.
Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, et al. Célzott hőmérséklet-kezelés 33°C-on versus 36°C-on szívmegállás után. The New England journal of medicine. 2013; 369(23):2197-206.
Young PJ, Bellomo R, Bernard GR, et al. Lázkontroll kritikusan beteg felnőtteknél. Randomizált, kontrollált vizsgálatok egyedi betegadatok metaanalízise. Intenzív ápolási orvostudomány. 2019; 45(4):468-476. PMID: 30741326
Image by Pezibear from