Abstract
We compare human papillomavirus (HPV) prevalence a méheltávolításon (WH) átesett nők (n=573) életkor szerinti véletlenszerű mintájában a HPV-prevalenciát a portlandi Kaiser Permanente klinikán végzett vizsgálatban részt vevő, életkoruknak megfelelő, intakt méhszájjal rendelkező nők (nem méheltávolításon átesett nők) (n=581) HPV-prevalenciájával, Oregon. A cervikovaginális mosófolyadékok >40 HPV-genotípusra történő vizsgálata MY09/11 L1 konszenzus primer polimeráz láncreakciós módszerrel nem találtunk statisztikai különbséget a HPV (16% a WNH vs. 13,9% a WH esetében) vagy a rákkeltő HPV (6,5% a WNH vs. 4,5% a WH esetében) prevalenciájában a nők 2 csoportja között. Bár a WH a méhnyak nélküli WNH-hoz képest hasonló gyakorisággal rendelkezik a karcinogén HPV-fertőzéssel, minimális a HPV által kiváltott rák kockázata, és valószínűleg nem részesülnek a HPV-vizsgálat előnyeiből.
A >100 humán papillomavírus (HPV) genotípus (a továbbiakban “típusok”) közül >40 képes fertőzni az alsó nemi szerveket, és ∼15 karcinogén HPV-típus okozza gyakorlatilag az összes méhnyakrákot világszerte . A HPV szexuális úton terjed, de a fertőzés legtöbbször átmeneti, egy éven belül kimutathatatlanná válik. E fertőzések egy része tartósan fennáll; a tartósan fennálló méhnyakrákos HPV-fertőzés az, amely összefüggésbe hozható a prekancinóma és a rák kialakulásával.
A méhnyakrákkal ellentétben a hüvelyrák ritka, de a hüvelyi HPV-fertőzés nyilvánvalóan nem. A HPV-fertőzés helyét (helyeit) DNS-vizsgálattal nehéz biztosan megállapítani, tekintettel annak érzékenységére és a minta szennyeződésének lehetőségére, mivel a méhnyak és a hüvely appozícióban van. Korábban azonban megfigyeltük, hogy a HPV igen gyakori a méheltávolításon átesett nők hüvelyi mintáiban (WH) . A Costa Rica-i Guanacaste-ból (ahol a méhnyakrák aránya magas) származó jelentésben a karcinogén HPV életkor-specifikus prevalenciája a WH és a méheltávolításon át nem esett nők (WNH) hüvelyi mintáiban gyakorlatilag azonos volt. A nem karcinogén HPV, különösen az α3/α15 filogenetikai fajhoz tartozó nem karcinogén típusok életkor-specifikus prevalenciája a 45 év alatti nőkben valójában magasabb volt a WH-ban, mint a WNH-ban. Most további bizonyítékok utalnak arra, hogy ezek a gyakori α3/α15 típusok előnyben részesítik a hüvely fertőzését .
Az Oregon állambeli Portlandben a citológiai szűrésben részesülő nők természetes előzményeinek vizsgálata keretében közel 24 000 nőtől gyűjtöttünk cervikovaginális/vaginális lavage mintákat HPV-DNS-vizsgálat céljából . Körülbelül 1400 WH jelentkezett, ami lehetőséget adott arra, hogy összehasonlítsuk a karcinogén HPV prevalenciáját a WH és a WNH körében ebben az alacsony kockázatú populációban.
Tagadók és módszerek. 1989. április 1. és 1990. november 2. között 23 702, a portlandi Kaiser Permanente egyik előre fizetett egészségügyi tervében rutinszerű citológiai szűrésen részt vevő nőt toboroztak a HPV-fertőzés természetes lefolyását vizsgáló kohorszvizsgálathoz . A tájékozott beleegyezést a Kaiser és a National Institutes of Health intézményi felülvizsgálati bizottságának érvényes irányelvei szerint szerezték be. A nők e kohorszába 1406 olyan nő tartozott (6%), aki a felvétel előtt méheltávolításon esett át; a 375 nőből álló alcsoportban, akiknél a Kaiserben végezték el a méheltávolítást, a túlnyomó többség (98%) teljes méheltávolításon esett át (azaz eltávolították a méhnyakat). A kohorsz egy demográfiailag reprezentatív portlandi mintát tartalmazott: A Kaiser a Portlandben lakó nők körülbelül egynegyedét szolgálta ki ebben az időszakban. Az elemzéshez életkor szerint csoportosított véletlenszerű mintákat (16-34 év ; 35-44 év ; 45-54 év ; 55-64 év ; ⩾65 év ) választottak ki 600 WH és 600 ép méhnyakú nőből HPV-vizsgálatra, függetlenül attól, hogy válaszoltak-e a kérdőívre.
A kohorszvizsgálat során a résztvevők rutinszerű kismedencei vizsgálatokon estek át, és minden alanyról egyetlen etanolban rögzített Pap-kenetet készítettek. Ezután a felső nemi szerveket 10 ml steril sóoldattal öblítették le . Az összevont folyadékot a hátsó hüvelyi fornixból gyűjtötték, és az alábbiakban leírtak szerint dolgozták fel a HPV-vizsgálathoz. Az önkéntes alanyok kitöltöttek egy írásos, 12 kérdésből álló, önkitöltős kérdőívet a demográfiai jellemzőkről, a dohányzási szokásokról, a fogamzásgátlási gyakorlatról és a paritásról. A WH nagyobb valószínűséggel válaszoltak a rövid kérdőívre (95,1%), mint a WNH (73,0%) (P<.0005), de a kérdőívre való válaszadás nem volt összefüggésben a HPV-pozitívsággal (P=.6).
A nyákmintákat a gyűjtést követő 1 órán belül behűtötték és laboratóriumba szállították feldolgozásra. Egy 1 ml-es aliquotát vettek. A fennmaradó mintát kettéosztották és a sejtek pelletálása céljából centrifugálták. Mind az 1 ml-es aliquotokat, mind a sejtpelleteket lefagyasztották. A HPV-vizsgálathoz a rendelkezésre állástól függően vagy a fagyasztott 1 ml-es sejtszuszpenziós aliquotokat (7%) vagy a sejtpelleteket (93%) választottuk. Nem volt kapcsolat a méheltávolítási státusz és a minta típusa között (P=1,0), és a minta típusa nem függött a HPV-DNS-re pozitív teszteléstől (P=,4).
A méheltávolítási státuszra maszkolt mintákat HPV-DNS-re vizsgáltuk egy MY09/11 L1 konszenzus primer polimeráz láncreakció (PCR) módszerrel, a máshol leírtak szerint. A PCR-termékek HPV-típus-specifikus oligonukleotid szondákkal történő pontblot-hibridizációját a következő HPV-típusok kimutatására használták: 2, 6, 11, 13, 16, 18, 26, 31-35, 39, 40, 42-45, 51-59, 61, 62, 64, 66-74, 81-85, 82v és 89 típusok. Egy mintát akkor tekintettünk HPV-pozitívnak, de nem jellemzettnek, ha a radioaktívan jelölt általános szondakeverékkel hibridizálva pozitív HPV-DNS-t mutatott ki, de nem volt pozitív egyik típus-specifikus szonda esetében sem. Ezeket a nem karakterizált pozitív mintákat nem karcinogén HPV-fertőzésekként beszámították az általános HPV-prevalencia kiszámításába, de nem vették figyelembe a típusok számának értékelésében, mivel nem volt mód a jelenlévő “nem karakterizált” típusok számának megállapítására. Negyvenhat eredményt (4%; (27 a WH és 19 a WNH esetében) kizártak, mivel a humán β-globin belső kontroll nem amplifikálódott.
Az elemzés során a 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 51, 52, 56, 58, 59, 66 és 68 HPV-típusokat tekintették elsődleges karcinogén HPV-típusoknak. A HPV-kockázati csoportokat hierarchikusan határoztuk meg a rákhoz való a priori társulásuk alapján : HPV-16, egyébként HPV-16 negatív, de pozitív más karcinogén HPV-típusokra (karcinogén HPV a HPV-16 nélkül), egyébként negatív minden karcinogén HPV-típusra, de pozitív nem karcinogén HPV-típusokra, és egyébként PCR negatív.
A teljes HPV-prevalenciára, a karcinogén HPV-prevalenciára HPV-16-tal és HPV-16 nélkül, valamint a korcsoportos HPV-prevalenciára vonatkozóan binomiális pontos 95%-os konfidenciaintervallumokat (CI) tartalmazó prevalenciabecsléseket számoltunk. A Pearson-féle χ2 és a Fisher-féle egzakt statisztikai teszteket használták a nők 2 csoportja közötti bináris kimenetelű különbségek tesztelésére. Az e populációból származó WH HPV-prevalenciájának a Guanacaste-i WH HPV-prevalenciájával való összehasonlításához kiszámítottuk az életkor szerinti HPV-prevalenciát a Costa Rica-i WH-populáció korcsoportonkénti eloszlásának felhasználásával. Nem parametrikus varianciaanalízis-tesztet használtunk a legfiatalabb korcsoporton (<35 év) belüli életkori különbségek tesztelésére a nők 2 csoportja között. A Pearson-féle χ2 és a Fisher-féle egzakt statisztikai tesztek segítségével összehasonlítottuk továbbá a citológiai rendellenesség valószínűségét a WH teljes populációján belül a WNH megfelelő, életkor szerinti rétegzett mintájával, mindkét csoportban a HPV-tesztelésre kiválasztott nők alcsoportjával, valamint mindkét csoportban a HPV-pozitív tesztet végző nők alcsoportjával. A kétfarkú P<.05 értéket tekintettük szignifikánsnak.
Eredmények. Nem volt szignifikáns különbség a WH és a WNH életkor szerinti véletlenszerű mintái között a jövedelem, a faj, a családi állapot, a dohányzási státusz és a születések élethosszig tartó száma tekintetében. A WNH jobban képzettek voltak (P=.03), nagyobb valószínűséggel keresték fel a klinikát rutinvizsgálat (vs. egészségügyi probléma, fogamzásgátlás vagy klinikai nyomon követési kérelem) miatt (P<.0005), és természetesen nagyobb valószínűséggel használtak fogamzásgátlót (P<.0005), mint a WH, de sem a képzettség, sem a fogamzásgátló használata nem volt összefüggésben a HPV-pozitívsággal. Bár a klinikai helyek megoszlása, ahonnan a WH és a WNH beiratkozott, különbözött (P=,004), a klinikai hely nem állt összefüggésben a HPV-pozitívsággal.
A WH 13,8%-a (95% CI, 11,1%-16,9%) és a WNH 16,0%-a (95% CI, 13,1%-19,2%) HPV-DNS-pozitív volt (P=,3) (1. táblázat). A karcinogén HPV-típusok előfordulása nem szignifikánsan alacsonyabb volt a WH-ban (4,5% ), mint a WNH-ban (6,5% ) (P=,1). Nem volt szignifikáns különbség a többszörös típusú fertőzések (P=,7) vagy az α3/α15 genotípusok (P=,6), illetve a HPV-kockázati csoport státusza szerint (HPV-16, egyéb HPV-16 negatív, de pozitív más karcinogén HPV-típusokra, egyéb negatív minden karcinogén HPV-típusra, de pozitív nem karcinogén HPV-típusokra, és egyéb PCR negatív) (P=,4). Azoknak a nőknek a kizárása, akiknek az alapvizsgálat előtt rákjuk volt (2 WNH és 16 WH), illetve azoknak a nőknek a kizárása, akiknek korábban méhnyak intraepithelialis neoplasiája 2 vagy rosszabb volt (19 WNH és 27 WH), nem változtatta meg ezeket az eredményeket.
A humán papillomavírus (HPV) prevalenciájának összehasonlítása a méheltávolításon átesett (WH) és át nem esett (WNH) nők életkor szerint csoportosított véletlenszerű mintájában.
A humán papillomavírus (HPV) prevalenciájának összehasonlítása a méheltávolításon átesett (WH) és nem átesett (WNH) nők korosztály szerinti véletlenszerű mintájában.
A korosztályi standardizálás a Costa Rica-i WH-populáció korcsoportos megoszlását felhasználva kimutatta, hogy a HPV-prevalencia és a rákkeltő HPV-prevalencia (a HPV-66 kivételével) ebben a WH-populációban (13,8% és 4,2%, illetve) körülbelül fele a Costa Rica-i WH-populációban megfigyelt prevalenciának (28,6% és 9,7%, illetve) . Hasonlóképpen, az életkor szerinti HPV-prevalencia és a karcinogén HPV-prevalencia ebben a WNH-populációban (14,5% és 4,9%, illetve) körülbelül fele volt a Costa Rica-i WNH-populációban megfigyelt prevalenciának (23,7% és 9,1%, illetve) .
A HPV-prevalenciát korcsoportonként az 1. ábra mutatja. A HPV-prevalenciában korcsoportonként nem volt szignifikáns különbség a méheltávolítási státusz szerint. Mind a WH (Ptrend=,03), mind a WNH (Ptrend=,05) esetében gyenge tendencia mutatkozott az alacsonyabb HPV-prevalencia felé a korcsoporttal. A legfiatalabb korcsoportban (<35 év) a WNH-ban nem szignifikánsan magasabb volt a prevalencia (30%), mint a WH-ban (19%) (P=,2). A fertőzések száma nem volt elegendő a karcinogén és a nem karcinogén HPV-fertőzés életkor-specifikus prevalenciájának külön-külön történő vizsgálatához.
Korcsoport-specifikus humán papillomavírus (HPV) prevalencia a méheltávolításon átesett (WH) és át nem esett (WNH) nők körében. Az egyes korcsoportokban a WH-k száma 48 (<35 év), 119 (35-44 év), 118 (45-54 év), 123 (55-64 év) és 165 (⩾65 év) volt, az érvénytelen polimeráz láncreakció (PCR) eredményekkel rendelkező nők kizárása után. A WNH száma az egyes korcsoportokban 47 (<35 év), 118 (35-44 év), 123 (45-54 év), 123 (55-64 év) és 170 (⩾65 év) volt, az érvénytelen PCR-eredményekkel rendelkező nők kizárása után. A sávok binomiális pontos 95%-os konfidenciaintervallumokat jelölnek.
Korcsoport-specifikus humán papillomavírus (HPV) prevalenciája a méheltávolításon átesett (WH) és át nem esett (WNH) nők körében. Az egyes korcsoportokban a WH-k száma 48 (<35 év), 119 (35-44 év), 118 (45-54 év), 123 (55-64 év) és 165 (⩾65 év) volt, az érvénytelen polimeráz láncreakció (PCR) eredményekkel rendelkező nők kizárása után. A WNH száma az egyes korcsoportokban 47 (<35 év), 118 (35-44 év), 123 (45-54 év), 123 (55-64 év) és 170 (⩾65 év) volt, az érvénytelen PCR-eredményekkel rendelkező nők kizárása után. A sávok binomiális pontos 95%-os konfidenciaintervallumokat jelölnek.
A leggyakoribb HPV-típusok (⩾1%) a WH-ban 61 (1,6%), 16 (1,4%), 62 (1,4%), 53 (1,1%), 54 (1,1%) és 70 (1,1%) voltak. A leggyakoribb HPV-típusok a WNH-ban 16 (1,6%), 53 (1,6%), 51 (1,4%), 81 (1,2%) és 62 (1,0%) voltak. A HPV-51 kismértékben gyakoribb volt a WNH-ban, mint a WH-ban (P=.06).
Az összes WH, akiknél PAP-kenetet vettek (n=1393; a vizsgálatba bevont WH 99,1%-a), sokkal kisebb valószínűséggel mutatott ki citológiai rendellenességet (atípusos laphámsejteket vagy rosszabbat), mint a WNH-ból vett, kor szerinti csoportosítású, véletlenszerű lakossági minta (P<.0005). A HPV-tesztet elvégzett nők kor szerinti csoportjaira korlátozva 581 WNH közül 11 (1,9%) esetében volt citológiai eltérés (2 esetben alacsony fokú laphámos intraepiteliális elváltozás és 9 esetben ASC), míg 573 WH közül egy esetben sem (P=.001). Végül, amikor az elemzést azokra a nőkre korlátozták, akik HPV-pozitívak voltak, a WNH-nál kis mértékben nagyobb volt a citológiai eltérés valószínűsége (5/93 vs. 0/79; P=.06), mint a WH-nál.
Elképzelések. Ebben a populációban hasonló HPV-prevalenciát találtunk a WH-tól és a WNH-tól gyűjtött lavázsmintákban. A post hoc statisztikai teljesítményelemzés azt mutatta, hogy 84%-os teljesítményünk volt a WH-ban 6%-kal alacsonyabb HPV-prevalenciát detektálni, mint a WNH-ban. A rákkeltő HPV-típusok előfordulása magasabbnak tűnt az ép méhnyakkal rendelkező nőknél, mint azoknál, akiknél méheltávolítást végeztek, bár a különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát. A HPV prevalenciája ebben a portlandi vizsgálatban a 2 csoportban körülbelül fele volt a guanacaste-i vizsgálatban megfigyelt prevalenciának , ami összhangban van azzal, hogy a jelen vizsgálatban részt vevő nők alacsonyabb kockázatú populációból származnak, mint a guanacaste-i nők .
A korábbi, a guanacaste-i nők populációjában végzett HPV-elemzéssel ellentétben nem tapasztaltuk a nem karcinogén HPV-fertőzés nagyobb prevalenciáját a 45 év alatti WH-ban, mint a 45 év alatti WNH-ban. Abban a vizsgálatban a WH-ból a felső hüvelyből, míg a WNH-ból a méhnyaknyakból vett Dacron-tampon segítségével vettek mintát. Ezzel szemben a jelen vizsgálatban mindkét csoportból cervikovaginális lavage-mintákat gyűjtöttek, ami a WH esetében a hüvelyből, a WNH esetében pedig mind a hüvelyből, mind pedig az ektocervákból történő mintavételt eredményezte. Így mindkét csoportba tartozó nők felső hüvelyéből vettek mintát. Feltételezzük, hogy azáltal, hogy mindkét csoportban cervikovaginális lavage-ot végeztünk, ahelyett, hogy a WNH-ban a méhnyakból, a WH-ban pedig a felső hüvelyboltozatból vettünk volna mintát, kontrolláltuk a hüvelynek az igen elterjedt α3/α15 típusok általi preferenciális fertőzését .
A citológiai eltérések ritkák voltak ezeknél a nőknél, de azt is megfigyeltük, hogy a HPV-fertőzés hasonló gyakorisága ellenére a WH-nál kisebb valószínűséggel fordult elő citológiai eltérés, mint a WNH-nál. Ez összhangban van korábbi megfigyelésünkkel . Tekintettel arra, hogy a nők mindkét csoportjából azonos módon vettek mintát, és hogy a PCR jelerősségében (a HPV-terhelés minőségi mérőszáma ) nem volt különbség a méheltávolítási státusz szerint (az adatok nem láthatóak), valószínűnek tűnik, hogy a citomorfológiai változások megnyilvánulása elsősorban a méhnyak transzformációs zónájából származó sejteknek tulajdonítható és jellemző, ahol a HPV által kiváltott rákok túlnyomó többsége előfordul.
A vizsgálat erőssége volt, hogy ugyanazokat a HPV-genotípusokat vizsgáltuk ugyanazzal a PCR-teszttel ugyanabban a laboratóriumban, mint a guanacastei vizsgálatban végzett elemzésnél . Így kontrolláltuk a vizsgálatok közötti és a laboratóriumok közötti különbségeket, ami lehetővé tette számunkra, hogy közvetlenül összehasonlítsuk a HPV-prevalenciát a WH 2 tanulmánya között. Több korlátozás is volt. Először is, a Guanacaste-vizsgálattal ellentétben ebben a vizsgálatban nem rendelkeztünk adatokkal a szexuális partnerek számáról (a HPV-pozitív tesztelés elsődleges kockázati tényezője), és ezért nem tudtuk ellenőrizni a csoportok közötti szexuális viselkedésbeli különbségeket. Másodszor, viszonylag kis számú fertőzéssel is rendelkeztünk, ami korlátozta a statisztikai erőnket a HPV-típusok kategóriáira (pl. rákkeltő vs. nem rákkeltő és filogenetikai fajok) vonatkozó HPV-prevalenciában mutatkozó különbségek vizsgálatára. Végül nem rendelkeztünk adatokkal a méheltávolítás okairól.
Azt a következtetést vontuk le, hogy a HPV-fertőzés ugyanolyan gyakori a WH-ban, mint a WNH-ban, és – nem meglepő módon – a HPV-prevalencia mindegyikben azt a populációt tükrözi, amelyből a nőket mintavételezik és tesztelik; vagyis a nők HPV-prevalenciája a méheltávolítási státusztól függetlenül a populációs kockázatot tükrözi, a másik meghatározó tényező pedig a szűrés minősége. Women who have undergone a total hysterectomy do not have a cervix and are at low risk of HPV‐induced cancer of the lower genital tract. Vulvar cancer is much less common than cervical cancer, and vaginal cancer is exceedingly rare . HPV testing, like cytological screening, of WH unnecessarily uses resources without benefit and can potentially harm patients by triggering unnecessary follow‐up and anxiety due to a positive test, and, therefore, should not be performed .
Acknowledgments
We thank Julie Buckland, John Schussler, and Jared Hellman of Information Management Services, Inc. (Silver Spring, Maryland), for their assistance in data management and analysis.
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
pg.
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
Potential conflicts of interest: none reported.
Financial support: Intramural Research Program, National Cancer Institute, National Institutes of Health.