Malaron

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

A MALARONE összetevői, az atovaquone és a proguanil-hidroklorid, 2 különböző útvonalat zavarnak, amelyek a nukleinsav-replikációhoz szükséges pirimidinek bioszintézisében vesznek részt. Az atovaquone a parazita mitokondriális elektrontranszport szelektív gátlója. A proguanil-hidroklorid elsősorban a cikloguanil metabolitja, a dihidrofolát-reduktáz gátlója révén fejti ki hatását.A maláriaparazitában a dihidrofolát-reduktáz gátlása megzavarja a dezoxi-tiimidilát szintézist.

Farmakodinamika

A MALARON farmakodinamikájával kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat.

Farmakokinetika

Az abszorpció

Az atovakon erősen lipofil vegyület, alacsony vizes oldhatósággal. Az atovaquone biológiai hozzáférhetősége jelentős interindividuális változékonyságot mutat.

Az atovaquone-nal együtt bevitt diétás zsír növeli a felszívódás sebességét és mértékét, az AUC 2-3-szorosára, a Cmax pedig ötszörösére emelkedik az éhomi felszívódáshoz képest. Az atovaquone tablettás formulájának abszolút biológiai hasznosulása étkezéssel együtt bevéve 23%. A MALARONE tablettát étellel vagy tejes itallal kell bevenni.

eloszlás

Az atovakon erősen fehérjéhez kötött ( > 99%) az 1 és 90 mcg/ml közötti koncentrációtartományban. Egy populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy az atovakon látszólagos eloszlási térfogata (V/F) felnőtt és gyermekbetegeknél szájon át történő beadást követően körülbelül 8,8 L/kg.

A proguanil 75%-ban fehérjéhez kötött.Egy populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy a proguanil látszólagos V/F értéke felnőtt és gyermekbetegeknél > 15 éves, 31 és 110 kg közötti testtömegű betegeknél 1,617 és 2,502 L között változott. A legfeljebb 15 éves, 11-56 kg testtömegű gyermekbetegeknél a proguanil V/F értéke 462 és 966 L között mozgott.

A humán plazmában az atovaquone és a proguanil kötődését nem befolyásolta a másik jelenléte.

Metabolizmus

Egy vizsgálatban, amelyben 14C-jelölt atovaquont adtak egészséges önkénteseknek, az adag több mint 94%-a változatlan atovaquonként került vissza a székletbe 21 nap alatt. Az atovaquone a vizeletben alig vagy egyáltalán nem ürült (kevesebb mint 0,6%). Közvetett bizonyíték van arra, hogy az atovaquone korlátozott metabolizmuson mehet keresztül; specifikus metabolitot azonban nem azonosítottak. A proguanil 40-60%-a kiválasztódik a vesék útján. A proguanil cikloguanillá (elsősorban a CYP2C19-en keresztül) és 4-klórfenil-biguaniddá metabolizálódik. Az elimináció fő útjai a hepatikusbiotranszformáció és a renális kiválasztás.

Elimináció

Az atovakron eliminációs felezési ideje felnőtt betegeknél körülbelül 2-3 nap.

A proguanil eliminációs felezési ideje 12-21 óra felnőtt és gyermekbetegeknél egyaránt, de hosszabb lehet olyan egyéneknél, akik lassan metabolizálnak.

Felnőtt és gyermekbetegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy mind az atovakvonnak, mind a proguanilnak a látszólagos clearance (CL/F) összefügg a testtömeggel. Az atovaquone és a proguanil CL/F értékei ≥ 11 kg testtömegű betegeknél a 4. táblázatban szerepelnek.

4. táblázat: Az atovaquone és a proguanil látszólagos clearance-értéke a testtömeg függvényében

Az atovaquone és a proguanil farmakokinetikája a 11 kg alatti testtömegű betegeknél nem megfelelően jellemzett.

GYermekgyógyászat

A proguanil és a cikloguanil farmakokinetikája hasonló felnőtt és gyermekbetegeknél, azonban az atovaquone eliminációs felezési ideje rövidebb gyermekbetegeknél (1-2 nap), mint felnőtt betegeknél (2-3 nap). A klinikai vizsgálatokban az atovaquone és a proguanil plazma-torkoncentrációja 5 és 40 kg közötti testtömegű gyermekbetegeknél a felnőtteknél megfigyelt tartományon belül volt a testtömeg szerinti adagolás után.

Geriátria

Egy egyszeri adagolású vizsgálatban az atovaquone, proguanil és cikloguanil farmakokinetikáját 13 idős (65 és 79 év közötti) és 13 fiatalabb (30 és 45 év közötti) alanyon hasonlították össze. Az idős alanyoknál a cikloguanil szisztémás expozíciójának mértéke (AUC) megnövekedett (pontbecslés = 2,36, 90% CI = 1,70, 3,28). A Tmax hosszabb volt az időseknél (medián 8 óra), mint a fiatalabbaknál (medián 4 óra), és az átlagos eliminációs felezési idő hosszabb volt az időseknél (átlag14,9 óra), mint a fiatalabbaknál (átlag 8,3 óra).

Veseelégtelenség

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatininclearance 50-80 ml/perc) az atovakon, a proguanil és a cikloguanil orális clearance és/vagy AUC adatai a normál vesefunkciójú betegeknél (kreatinin clearance > 80 ml/perc) megfigyelt értékek tartományában vannak. A mérsékelten veseelégtelenített betegeknél (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) a proguanil átlagos orális clearance-értéke körülbelül 35%-kal csökkent a normál vesefunkciójú betegekhez képest (kreatinin-clearance > 80 ml/perc), az atovakon orális clearance-értéke pedig hasonló volt a normál vesefunkciójú és az enyhén veseelégtelenített betegek között. Nem állnak rendelkezésre adatok a MALARONE hosszú távú profilaxisra (2 hónapnál hosszabb ideig) történő alkalmazásáról mérsékelt veseelégtelenségben szenvedő egyéneknél. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin clearance < 30ml/perc) az atovakon Cmax és AUC értéke csökken, de a proguanil és a cikloguanil eliminációs felezési ideje meghosszabbodik, az AUC megfelelő növekedésével, ami a gyógyszer felhalmozódásának és toxicitásának lehetőségét eredményezi ismételt adagolás esetén.

Májelégtelenség

Egy egyszeri adagolású vizsgálatban azatovaquone, proguanil és cikloguanil farmakokinetikáját 13 májkárosodásban szenvedő (9 enyhe, 4 közepesen súlyos, a Child-Pugh módszer szerint)és 13 normál májfunkciójú alanyon hasonlították össze. Az enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő alanyoknál az egészséges alanyokhoz képest nem volt jelentős különbség ( < 50%) az atovaquone szisztémás expozíciójának sebességében vagy mértékében.A mérsékelten májkárosodott alanyoknál azonban az atovaquone eliminációs felezési ideje megnőtt (pontbecslés = 1,28, 90% CI = 1,00-1,63). A proguanil AUC, Cmax és eliminációs felezési ideje megnőtt az enyhe májkárosodásban szenvedő alanyokban az egészséges alanyokhoz képest (5. táblázat). A proguanil AUC és eliminációs felezési ideje is megnőtt a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál az egészséges alanyokhoz képest. A proguanil AUC növekedésével összhangban a cikloguanil szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) jelentősen csökkent, és az eliminációs felezési ideje megnőtt az enyhe májkárosodásban szenvedő alanyokban az egészséges önkéntesekhez képest (5. táblázat). A mérsékelten májkárosodott alanyokban kevés mérhető cikloguanil-koncentráció volt. Az atovakon, a proguanil és a cikloguanil farmakokinetikáját a MALARONE beadása után nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

5. táblázat: A proguanil és a cikloguanil paramétereinek pontbecslései (90% CI) enyhe és közepes mértékű májkárosodásban szenvedő alanyoknál az egészséges önkéntesekkel összehasonlítva

gyógyszerkölcsönhatások

Az ajánlott adagban nincs farmakokinetikai kölcsönhatás az atovakon és a proguanil között.

Az atovakon erősen fehérjéhez kötött ( > 99%), de nem szorít ki más erősen fehérjéhez kötött gyógyszereket in vitro.

A proguanil metabolizálódikfőleg a CYP2C19 által. A proguanil vagy a cikloguanil és más gyógyszerek, amelyek CYP2C19 szubsztrátok vagy gátlók, közötti lehetséges farmakokinetikai kölcsönhatások nem ismertek.

Rifampin/Rifabutin: A rifampin vagy rifabutin egyidejű alkalmazása ismert, hogy az atovaquone koncentrációját körülbelül 50%-kal, illetve 34%-kal csökkenti. E kölcsönhatások mechanizmusa nem ismert.

Tetraciklin: A tetraciklinnel való egyidejű kezelés az atovaquone plazmakoncentrációjának körülbelül 40%-os csökkenésével járt.

Metoklopramid: A metoklopramiddal való egyidejű kezelés az atovaquone biológiai hozzáférhetőségének csökkenésével járt.

Indinavir: Az atovakon (750 mg BID étkezéssel 14 napig) és az indinavir (800 mg TID étkezés nélkül 14 napig) egyidejű alkalmazása nem eredményezett változást az indinavir stacionárius állapotú AUC-jában és Cmax-ában, de az indinavir Ctrough-jának csökkenését eredményezte (23%-os csökkenés ).

Mikrobiológia

Aktivitás In Vitro és In Vivo

Az atovakon és a cikloguanil (a proguanil anaktív metabolitja) aktív a Plasmodium spp. eritrocitikus és exoeritrocitikus stádiumai ellen. A kombináció fokozott hatékonyságát az atovakvonnal vagy a proguanil-hidrokloriddal összehasonlítva klinikai vizsgálatokban kimutatták mind immunizált, mind nem immunizált betegeken.

A gyógyszerrezisztencia

A P. falciparum azon törzsei, amelyek az atovakvonnal vagy a proguanil/cycloguanillal szemben csökkent érzékenységűek, in vitro vagy in vivo kiválaszthatók. Az atovakon és a proguanil-hidroklorid kombinációja nem biztos, hogy hatékony a kombinációval történő korábbi kezelés után kialakuló, kiújuló malária kezelésére.

Toxikológia és/vagy farmakológia állatoknál

A jobb pitvarban fibrovaszkuláris proliferációt, pyelonefritiszt, csontvelő hipocellularitást, limfoid atrófiát és gasztritiszt/enteritiszt figyeltek meg kutyáknál, akiket 6 hónapon keresztül 12 mg/kg/nap adagban (a malária profilaxisára ajánlott napi emberi adag kb. 3,9-szerese mg/m2 alapon) proguanil-hidrokloriddal kezeltek. Epeúti hiperplázia, epehólyag nyálkahártya-atrófia és intersticiális tüdőgyulladás volt megfigyelhető a proguanil-hidrokloriddal 6 hónapon keresztül 4 mg/kg/nap dózisban kezelt kutyáknál (a malária profilaxisára ajánlott napi emberi adag kb. 1,3-szorosa mg/m2 alapon). A proguanilhidrokloriddal 6 hónapon keresztül 20 mg/kg/nap dózisban (a malária profilaxisára ajánlott napi emberi adag kb. 1,6-szorosa mg/m2 alapon) kezelt patkányoknál a cecum nyálkahártya hiperpláziáját és vese tubuláris basofíliát figyeltek meg.A kutyáknál megfigyelt káros szív-, tüdő-, máj- és epehólyaghatások és a patkányoknál megfigyelt vesehatások nem bizonyultak reverzibilisnek.

Klinikai vizsgálatok

P. falciparum malária megelőzése

A malaront a P. falciparum malária profilaxisára 5 klinikai vizsgálatban vizsgálták malária-endémiás területeken és 3 aktív kontrollált vizsgálatban malária-endémiás területekre utazó, nem immunizált személyek körében.

Három, 10-12 hetes placebo-kontrollált vizsgálatot végeztek Kenyában, Zambiában és Gabonban malária-endémiás területek lakói körében. Az alanyok átlagéletkora 30 (17-55 év), 32 (16-64 év), illetve 10 (5-16 év) év volt. Az összesen 669 randomizált beteg (köztük 264 5-16 éves gyermekbeteg) közül 103-at vontak vissza a falciparum maláriától eltérő okokból vagy a gyógyszerrel kapcsolatos nemkívánatos események miatt (55%-uk elvesztette a nyomon követést, 45%-ukat pedig a protokoll megsértése miatt vonták vissza).

6. táblázat: A parazitémia megelőzése a MALARONE helyileg ellenőrzött klinikai vizsgálataiban a P.falciparum malária prevenciójának megelőzésében maláriával fertőzött lakosoknál.Endemikus területeken

	MALARONE	Placebo
Total number of patients randomized	326	343
Failed to complete study	57	46
Developed parasitemia (P. falciparum)	2	92
aFree of parasitemia during the 10 to 12-week period of prophylactic therapy.

In another study, 330 Gabonesepediatric patients (weighing 13 to 40 kg, and aged 4 to 14 years) who hadreceived successful open-label radical cure treatment with artesunate, wererandomized to receive either MALARONE (dosage based on body weight) or placeboin a double-blind fashion for 12 weeks. Blood smears were obtained weekly andany time malaria was suspected. Nineteen of the 165 children given MALARONE and18 of 165 patients given placebo withdrew from the study for reasons other thanparasitemia (primary reason was lost to follow-up). A MALARONE-t kapott 150 értékelhető beteg közül egynél ( < 1%) alakult ki P. falciparum parazitémia a MALARONE-profilaxis során, szemben a 144 értékelhető placebót kapó 31 beteggel (22%).

Egy 10 hetes vizsgálatban 175 dél-afrikai személyen, akik malária-endémiás területeken tartózkodtak, és napi 1 MALARONETabletta profilaxist kaptak, 1 személynél alakult ki parazitémia, aki több gyógyszeradagot kihagyott. Mivel nem vontak be placebokontrollt, a malária előfordulása ebben a vizsgálatban nem ismert.

Két aktívan kontrollált vizsgálatot végeztek olyan nem immunizált utazókon, akik malária-endemikus területre látogattak. Az utazás átlagos időtartama 18 nap volt (2-38 nap). Az összesen 1 998 randomizált beteg közül, akik MALARONE-t vagy kontrollált gyógyszert kaptak, 24 beteg hagyta abba a vizsgálatot az endémiás terület elhagyása után 60 nappal a követéses értékelés előtt. Közülük kilencen vesztették el a nyomon követést, 2-en nemkívánatos tapasztalat miatt, 13-an pedig egyéb okok miatt hagyták abba a vizsgálatot. These trials were not large enough to allow forstatements of comparative efficacy. In addition, the true exposure rate to P.falciparum malaria in both trials is unknown. The results are listed inTable 7.

Table 7: Prevention of Parasitemiaa inActive-Controlled Clinical Trials of MALARONE for Prophylaxis of P.falciparumMalaria in Non-Immune Travelers

	MALARONE	Mefloquine	Chloroquine plus Proguanil
Total number of randomized patients who received study drug	1,004	483	511
Failed to complete study	14	6	4
Developed parasitemia (P. falciparum)	0	0	3
aFree of parasitemia during the period of prophylactictherapy.

Egy harmadik randomizált, nyitott vizsgálatot végeztek 221, egyébként egészséges (≥ 11 kg súlyú és 2-17 éves) gyermekbeteg bevonásával, akiket endémiás területre utazásuk miatt maláriafertőzés veszélye fenyegetett.Az utazás átlagos időtartama 15 nap volt (1 és 30 nap közötti). A MALARONE-nal végzett profilaxis (n = 110, adagolás a testsúly alapján) az endémiás területre való belépés előtt 1 vagy 2 nappal kezdődött és a terület elhagyását követő 7 napig tartott. A kontrollcsoport (n = 111) a WHO irányelveinek megfelelően adagolt klórkin/proguanil profilaxist kapott. A gyermekek egyik csoportjában sem fordult elő malária. A vizsgálat azonban nem volt elég nagy ahhoz, hogy összehasonlító hatásossági megállapításokat lehessen tenni. Ezenkívül a P. falciparum maláriának való tényleges kitettségi arány ebben a vizsgálatban nem ismert.

Kauzális profilaxis

Az atovakvonnak és a proguanil-hidrokloridnak kisszámú önkéntesekkel végzett külön vizsgálatokban egymástól függetlenül kimutatták a P. falciparum májstádiumú parazitái ellen irányuló kauzális profilaktikus aktivitását. Hat beteg, aki 24 órával a malária-kihívás előtt egyszeri 250 mg atovaquone adagot kapott, védve volt a malária kialakulásától, míg mind a 4 placebóval kezelt betegnél malária alakult ki.

A profilaxis abbahagyását követő 4 hét alatt a malária-endémiás területeken maradt és az értékeléshez rendelkezésre álló klinikai vizsgálat résztvevőinél 211-ből 24 (11,4%) placebót szedő és 328-ból 9 (2,7%) MALARONE-t szedő betegnél alakult ki malária. Bár az új fertőzéseket nem lehetett megkülönböztetni a kiújuló fertőzésektől, a MALARONE-nal kezelt betegeknél 1 kivételével valamennyi fertőzés több mint 15 nappal a kezelés abbahagyása után következett be. A MALARON-kezelés abbahagyását követő 8. napon bekövetkezett egyetlen eset valószínűleg a MALARON-profilaxis kudarcát jelenti.

Nem zárható ki annak a lehetősége, hogy a P. falciparum malária késleltetett esetei a MALARON-profilaxis abbahagyása után egy idővel jelentkeznek. Ezért a hazatérő utazóknál, akiknél lázas megbetegedések jelentkeznek, maláriát kell vizsgálni.

A P. falciparum malária akut, szövődménymentes fertőzéseinek kezelése

Három II. fázisú klinikai vizsgálatban az atovakont önmagában, a proguanil-hidrokloridot önmagában, valamint az atovakon és a proguanil-hidroklorid kombinációját értékelték a P. falciparum által okozott akut, szövődménymentes malária kezelésére. A 156 értékelhető beteg közül a parazitológiai gyógyulás (a parazitémia megszűnése, ismétlődő parazitémia nélkül a 28 napos követés során) 59/89 (66%) volt az atovaquone önmagában, 1/17 (6%) a proguanilhidroklorid önmagában, és 50/50 (100%) az atovaquone és a proguanilhidroklorid kombinációjával.

A MALARONE-t a P. falciparum által okozott akut, szövődménymentes malária kezelésére 8 III. fázisú, randomizált, nyílt, kontrollált klinikai vizsgálatban értékelték (N = 1030 résztvevő mindkét kezelési csoportban). A vizsgálati alanyok átlagéletkora 27 év volt, 16%-uk legfeljebb 12 éves gyermek volt; a vizsgálati alanyok 74%-a férfi volt. Az értékelhető betegek közé azok tartoztak, akiknek a kimenetele 28 napon belül ismert volt. A 471 értékelhető beteg közül, akiket 3 napon keresztül napi egyszeri 4 MALARONE tablettával kezeltek, 464 betegnél érzékeny volt a válasz (a parazitémia megszűnése, ismétlődő parazitémia nélkül a 28 napos követés során) (8. táblázat). Hét betegnél volt RIrezisztencia-válasz (a parazitémia megszűnése, de a kezelés megkezdését követő 7 és 28 nap között visszatérő parazitémia). Ezekben a vizsgálatokban a MALARONE kezelésre adott válasz 4 vizsgálatban hasonló volt az összehasonlító gyógyszerrel történő kezeléshez.

8. táblázat: Parazitológiai válasz 8 klinikai vizsgálatban a MALARONE kezelésében a P.falciparum malária kezelésében

Kutatási helyszín

Study Site	MALARONEa		Versenyző
	Értékesített betegek (n)	% Sensitive Responseb	Drug(s)	Evaluable Patients (n)	% Sensitive Responseb
Brazil	74	98.60%	Quinine and tetracycline	76	100.00%
Thailand	79	100.00%	Mefloquine	79	86.10%
Francec	21	100.00%	Halofantrine	18	100.00%
Kenyac,d	81	93.80%	Halofantrine	83	90.40%
Zambia	80	100.00%	Pyrimethamine/ sulfadoxine (P/S)	80	98.80%
Gabonc	63	98.40%	Amodiaquine	63	81.00%
Philippines	54	100.00%	Chloroquine (Cq) Cq and P/S	23 32	30.4% 87,5%
Peru	19	100,00%	Klorokvin P/S	13 7	7.7% 100,0%
a MALARON = 1000 mg atovaquone és 400 mg proguanil-hidroklorid (vagy ennek megfelelő mennyiség a testsúly alapján ≤ 40 kg-os betegeknél) naponta egyszer 3 napon keresztül. b A parazitémia megszűnése, ismétlődő parazitémia nélkül a 28 napos követés során. c Kizárólag akut ellátás céljából kórházba került betegek. Kórházon kívüli betegeknél végzett követés. d Tanulmány 3-12 éves gyermekbetegeken.

Amikor ezt a 8 vizsgálatot összevonták, és az elemzéshez hozzáadtak 2 további, a MALARONE-t egyedül (összehasonlító kar nélkül) alkalmazó vizsgálatot, az 521 értékelhető betegnél az általános hatékonyság (a parazitémia megszüntetése 28 napos követés alatt visszatérő parazitémia nélkül) 98 volt.

A MALARONE hatékonyságát a nem-falciparum malária eritrocitikus fázisának kezelésében kisszámú betegnél értékelték. A 23 thaiföldi P. vivax-szal fertőzött és 3 napon át napi 1000 mg/400 mg atovakvonnal/proguanil-hidrokloriddal kezelt 23 beteg közül 21-nél (91,3%) 7 nap alatt megszűnt a parazitémia. A parazita visszaesése gyakran fordult elő, amikor a P. vivax maláriát kizárólag MALARONE-nal kezelték.A visszaeső maláriák, beleértve a P. vivaxot és a P. ovale-t is, további kezelést igényelnek a visszaesés megelőzésére.

A MALARONE hatékonyságát a legalább 5 és < 11 kg súlyú gyermekek akut szövődménymentes P. falciparum maláriájának kezelésében egy Gabonban végzett nyílt, randomizált vizsgálatban vizsgálták. A betegek vagy MALARONE-t (2 vagy 3 MALARONE gyermektabletta naponta egyszer testsúlytól függően) kaptak 3 napig (n = 100) vagy amodiaquint (10 mg/kg/nap) 3 napig (n = 100). Ebben a vizsgálatban a MALARONE tablettákat közvetlenül a beadás előtt összetörték és sűrített tejjel összekeverték. Az értékelhető gyermekbetegek 95%-ánál (87/92), akik MALARONE-t kaptak, és 53%-ánál (41/78), akik amodiaquint kaptak, megfelelő klinikai választ értek el (a parazitémia megszüntetése, ismétlődő parazitémia nélkül a 28 napos követés során). Az RI-rezisztencia (a parazitémia megszüntetése, de a kezelés megkezdését követő 7 és 28 nap között visszatérő parazitémia) a betegek 3%-ánál, illetve 40%-ánál fordult elő. Két esetben jelentettek RIII-rezisztenciát (a parazitaszám emelkedése a kezelés ellenére) a MALARONE-t kapó betegeknél. Az amodiakvinnel kezeltek körében 4 esetben fordult elő RIII-ellenállás.