Mikrobiológia

Tanulmányi célok

  • Írd le a B-sejtek termelődését és érését
  • Hasonlítsd össze a B-sejt receptorok és a T-sejt receptorok szerkezetét
  • Hasonlítsd össze a T- és a T-sejt receptorok szerkezetét
  • Hasonlítsd össze a T- és a T-sejt receptorok szerkezetét
  • .B-sejtek T-függő és T-független aktivációját
  • Hasonlítsa össze az elsődleges és másodlagos antitestválaszokat

A humorális immunitás az adaptív immunvédekezés azon mechanizmusaira utal, amelyeket a B-limfociták által szekretált antitestek közvetítenek, vagy B-sejtek által kibocsátott sejtek. Ez a szakasz a B-sejtekre összpontosít, és a termelésüket és érésüket, receptoraikat és aktivációs mechanizmusaikat tárgyalja.

B-sejtek termelődése és érése

A T-sejtekhez hasonlóan a B-sejtek is a csontvelőben lévő multipotens vérképző őssejtekből (HSC) képződnek, és a limfoid őssejteken és a limfoblasztokon keresztül vezet az útjuk (lásd a Sejtes védekezés 1. ábráját). A T-sejtekkel ellentétben azonban a B-sejtekké válni hivatott limfoblasztok nem hagyják el a csontvelőt, és nem utaznak a tímuszba érés céljából. Az esetleges B-sejtek inkább a csontvelőben érnek tovább.

A B-sejtek érésének első lépése az antigénkötő receptoraik működőképességének felmérése. Ez a normális funkcionális receptorokkal rendelkező B-sejtek pozitív szelekciója révén történik. Ezt követően a negatív szelekció mechanizmusa az önreagáló B-sejtek eliminálására és az autoimmunitás kockázatának minimalizálására szolgál. Az önreagáló B-sejtek negatív szelekciója magában foglalhatja az apoptózis általi eliminációt, a receptorok szerkesztését vagy módosítását, hogy azok többé ne legyenek önreaktívak, vagy anergia indukálását a B-sejtben. A csontvelőben a szelekción átesett éretlen B-sejtek ezután a lépbe kerülnek az érés végső szakaszába. Ott válnak naiv érett B-sejtekké, azaz, érett B-sejtek, amelyek még nem aktiválódtak.

Gondolj bele

  • Hasonlítsuk össze a B-sejtek érését a T-sejtek érésével.

B-sejt receptorok

A B-sejt plazmamembránján két hosszú téglalap húzódik; ezek Y alakot alkotnak. Két rövidebb téglalap ül az Y felső részének külső oldalán. A membránt és az Y rúdjainak felét átfogó régió az állandó régió. A felső régió a változó régió, amely az antigénkötő helyeket tartalmazza. A hosszú téglalapok a nehézlánc. A rövidebb téglalapok a könnyű láncok. Többszörös diszulfidhidak tartják össze az állandó régiót.

1. ábra. A B-sejt receptorok a B-sejtek membránjába ágyazódnak. Az egyetlen sejtben lévő összes receptor változó régiója ugyanazt a specifikus antigént köti.

A T-sejtekhez hasonlóan a B-sejtek is rendelkeznek különböző specifitású antigénspecifikus receptorokkal. Bár optimális működésükhöz a T-sejtekre támaszkodnak, a B-sejtek a T-sejtek segítsége nélkül is aktiválhatók. A naiv érett B-sejtek B-sejt receptorai (BCR) az IgD és IgM membránhoz kötött monomer formái. Két azonos nehézláncból és két azonos könnyű láncból állnak, amelyeket diszulfidkötések kötnek össze “Y” alapformába (1. ábra). Az Y alakú molekula törzse, a két nehézlánc állandó régiója a B-sejtmembránon átível. A B-sejt külseje felé kitett két antigénkötő hely a specifikus patogén epitópok megkötésében vesz részt az aktivációs folyamat elindítása érdekében. Becslések szerint minden naiv, érett B-sejt membránján több mint 100 000 BCR található, és ezek mindegyike azonos epitópkötő specifitással rendelkezik.

Azért, hogy felkészüljenek a mikrobiális epitópok széles skálájára való reagálásra, a B-sejtek a T-sejtekhez hasonlóan több száz génszakasz genetikai átrendeződésével biztosítják a receptorspecifikumok szükséges változatosságát. A BCR nehézláncának változó régiója a TCR β-láncához hasonlóan V, D és J szegmensekből áll. A BCR könnyű láncának változó régiója V és J szegmensekből áll, hasonlóan a TCR α láncához. A V-J-D (nehézlánc) és V-J (könnyűlánc) minden lehetséges kombinációjának genetikai átrendeződése milliónyi egyedi antigénkötő helyet biztosít a BCR és az aktiválódás után szekretált antitestek számára.

A BCR-ek és a TCR-ek közötti egyik fontos különbség az, ahogyan kölcsönhatásba léphetnek az antigén epitópokkal. Míg a TCR-ek csak olyan antigén epitópokkal tudnak kölcsönhatásba lépni, amelyek az MHC I vagy MHC II antigénkötő hasadékában vannak jelen, addig a BCR-eknek nincs szükségük az MHC-vel történő antigénprezentációra; kölcsönhatásba léphetnek a szabad antigéneken lévő epitópokkal vagy az intakt kórokozók felszínén megjelenő epitópokkal. Egy másik fontos különbség, hogy a TCR-ek csak fehérjeepitópokat ismernek fel, míg a BCR-ek különböző molekuláris osztályokhoz (pl. fehérjékhez, poliszacharidokhoz, lipopoliszacharidokhoz) kapcsolódó epitópokat ismerhetnek fel.

A B-sejtek aktiválása az antigén molekuláris osztályától függően különböző mechanizmusokon keresztül történik. A B-sejt fehérjeantigén általi aktiválása megköveteli, hogy a B-sejt APC-ként működjön, és a fehérjeepitópokat MHC II-vel mutassa be a segítő T-sejteknek. Mivel a B-sejtek aktiválása a T-sejtektől függ, a fehérjeantigéneket a T-függő antigének közé sorolják. Ezzel szemben a poliszacharidokat, lipopoliszacharidokat és más nem fehérje antigéneket T-független antigéneknek tekintik, mivel antigénfeldolgozás és T-sejteknek történő prezentáció nélkül is képesek aktiválni a B-sejteket.

Gondolj bele

  • Milyen típusú molekulák szolgálnak BCR-ként?
  • Mi a különbség a TCR-ek és a BCR-ek között az antigénfelismerés tekintetében?
  • Mely molekulaosztályok T-függő antigének és melyek T-független antigének?

A B-sejtek T-sejt-független aktivációja

A B-sejteknek a segítő T-sejtek együttműködése nélküli aktivációját T-sejt-független aktivációnak nevezzük, és akkor következik be, amikor a BCR-ek T-független antigénekkel lépnek kölcsönhatásba. A T-független antigének (pl. poliszacharid kapszulák, lipopoliszacharid) szerkezetében ismétlődő epitóp egységek vannak, és ez az ismétlődés lehetővé teszi több BCR keresztkötését, ami az aktiváció első jelét adja (2. ábra). Mivel a T-sejtek nem vesznek részt, a második jelnek más forrásból kell származnia, például a toll-szerű receptorok kölcsönhatásaiból a PAMP-okkal vagy a komplementrendszer faktorainak kölcsönhatásaiból.

Amikor egy B-sejt aktiválódik, klonális proliferáción megy keresztül, és a leánysejtek plazmasejtekké differenciálódnak. A plazmasejtek antitestgyárak, amelyek nagy mennyiségű antitestet választanak ki. A differenciálódás után a felszíni BCR-ek eltűnnek, és a plazmasejt pentamer IgM molekulákat választ ki, amelyeknek ugyanaz az antigénspecificitása, mint a BCR-eknek (2. ábra).

A T-sejt-független válasz rövid életű, és nem eredményezi memória B-sejtek termelődését. Így nem eredményez másodlagos választ a T-független antigénekkel való későbbi expozíciókra.

A felszínéről kiálló kis hatszögletű láncokat tartalmazó kör egy patogén baktériumsejt. A láncok ismétlődő epitópokkal rendelkező poliszacharid antigének. A B-sejt antitestjei ezekhez az epitópokhoz kötődnek. Ez okozza a B-sejt aktiválódását és a pentamer IgM kiválasztását.

2. ábra. A T-független antigének olyan ismétlődő epitópokkal rendelkeznek, amelyek a T-sejtek közreműködése nélkül is képesek B-sejt felismerést és aktivációt kiváltani. A B-sejt aktiválásához egy második jel, például a TLR-ek és a PAMP-ok kölcsönhatása (nem látható) is szükséges. Miután aktiválódott, a B-sejt proliferálódik és antitest-szekretáló plazmasejtekké differenciálódik.

Gondolj bele

  • Mi az a két jel, amely a B-sejtek T-sejt-független aktiválásához szükséges?
  • Mi a plazmasejt funkciója?

A B-sejtek T-sejt-függő aktivációja

1: BCR kölcsönhatás az antigénnel az ép kórokozón. A baktérium felszínén lévő antigén kötődik a B-sejtek B-sejt receptorához. s: Antigénfeldolgozás és prezentáció az MHC II-vel. Az antigén az MHC II-re kerül. 3: Antigénprezentáció és a segítő T-sejt aktiválása. A segítő T-sejt T-sejt receptora az MHCII-en lévő antigénhez kötődik. Ezt a CD4 stabilizálja. A segítő T sejt citokineket szabadít fel. 4: A citokinek serkentik a klonális proliferációt és a memória B-sejtekké és antitest-szekretáló plazmasejtekké való differenciálódást.

3. ábra. Kattintson a nagyobb képért. A B-sejtek T-sejt-függő aktivációja során a B-sejt felismer és internalizál egy antigént, majd bemutatja azt egy segítő T-sejtnek, amely ugyanarra az antigénre specifikus. A segítő T-sejt kölcsönhatásba lép a B-sejt által prezentált antigénnel, ami aktiválja a T-sejtet és serkenti a citokinek felszabadulását, amelyek aztán aktiválják a B-sejtet. A B-sejt aktivációja kiváltja a B-sejtek proliferációját és differenciálódását B-sejtekké és plazmasejtekké.

A B-sejtek T-sejt-függő aktivációja összetettebb, mint a T-sejt-független aktiváció, de a kialakuló immunválasz erősebb és memóriát fejleszt. A T-sejt-függő aktiváció történhet szabad fehérjeantigénekre vagy ép kórokozóhoz kapcsolódó fehérjeantigénekre adott válaszként. A naiv érett B-sejt BCR-jei és a szabad fehérjeantigén közötti kölcsönhatás serkenti az antigén internalizációját, míg az intakt kórokozóval társult antigénekkel való kölcsönhatás az antigénnek a kórokozóból való kivonását indítja el az internalizáció előtt. Miután internalizálódott a B-sejt belsejében, a fehérjeantigént feldolgozzák és az MHC II-vel prezentálják. A prezentált antigént ezután az ugyanarra az antigénre specifikus segítő T-sejtek felismerik. A segítő T-sejt TCR-je felismeri az idegen antigént, és a T-sejt CD4 molekulája kölcsönhatásba lép a B-sejt MHC II-vel. Az ugyanarra az antigénre specifikus B-sejtek és segítő T-sejtek közötti koordinációt nevezzük kapcsolt felismerésnek.

Amint a kapcsolt felismerés aktiválja őket, a TH2 sejtek olyan citokineket termelnek és választanak ki, amelyek aktiválják a B-sejtet és klonális leánysejtekké való proliferációt okoznak. A proliferáció több körét követően a TH2 sejtek által biztosított további citokinek serkentik az aktivált B-sejtklónok differenciálódását memória B-sejtekké, amelyek gyorsan reagálnak az ugyanazon fehérjeepitópnak való későbbi expozíciókra, valamint plazmasejtekké, amelyek elveszítik membrán BCR-jeiket és kezdetben pentamer IgM-et választanak ki (3. ábra).

Az IgM kezdeti szekrécióját követően a TH2 sejtek által szekretált citokinek stimulálják a plazmasejteket, hogy az IgM termelésről IgG, IgA vagy IgE termelésre váltsanak. Ez az osztályváltásnak vagy izotípusváltásnak nevezett folyamat lehetővé teszi, hogy az ugyanabból az aktivált B-sejtből klónozott plazmasejtek különböző, azonos epitópspecifitású antitestosztályokat termeljenek. Az osztályváltás az antitest osztályát meghatározó konstans régiót kódoló génszakaszok genetikai átrendeződésével valósul meg. A változó régió nem változik, így az új antitestosztály megtartja az eredeti epitópspecificitást.

Gondolj bele

  • Milyen lépések szükségesek a B-sejtek T-sejt-függő aktiválásához?
  • Mi az antitest osztályváltás és miért fontos?

Primer és másodlagos válaszok

A B-sejtek T-sejt-függő aktivációja fontos szerepet játszik mind az adaptív immunitással kapcsolatos primer, mind a másodlagos válaszokban. A fehérjeantigénnel való első érintkezéskor T-sejt-függő primer antitestválasz lép fel. Az elsődleges válasz kezdeti szakasza egy kb. 10 napos késleltetési vagy látens időszak, amely alatt a szérumban nem mutatható ki antitest. Ez a késleltetési időszak az elsődleges válasz összes lépéséhez szükséges idő, beleértve az antigén BCR-ekkel való naiv, érett B-sejt kötődését, az antigén feldolgozását és prezentációját, a segítő T-sejtek aktiválódását, a B-sejtek aktiválódását és a klonális proliferációt. A késleltetési időszak végét a szérum IgM-szintjének emelkedése jellemzi, mivel a TH2 sejtek stimulálják a B-sejtek plazmasejtekké történő differenciálódását. Az IgM-szintek az elsődleges antigén-expozíciót követően körülbelül 14 nappal érik el csúcspontjukat; körülbelül ugyanebben az időben a TH2 stimulálja az antitestosztály-váltást, és a szérum IgM-szintje csökkenni kezd. Eközben az IgG szintje növekszik, amíg az elsődleges válasz után körülbelül három héttel el nem éri a csúcsot (4. ábra).

Az elsődleges válasz során a klónozott B-sejtek egy része memória-B-sejtekké differenciálódik, amelyeket úgy programoztak, hogy a későbbi expozíciókra reagáljanak. Ez a másodlagos válasz gyorsabban és erőteljesebben jelentkezik, mint az elsődleges válasz. A késleltetési idő mindössze néhány napra csökken, és az IgG-termelés jelentősen magasabb, mint az elsődleges válasz esetében megfigyelt (4. ábra). Ezenkívül a másodlagos válasz során termelődő antitestek hatékonyabbak és nagyobb affinitással kötődnek a célzott epitópokhoz. A másodlagos válasz során termelődő plazmasejtek tovább élnek, mint az elsődleges válasz során termelődők, így a specifikus antitestek szintje hosszabb ideig emelkedett marad.

A grafikon az X tengelyen az időt és a szérumban lévő antitestkoncentrációt mutatja. Eleinte nagyon kevés antitest van (közel 0). A késleltetési időszakban nem tapasztalható jelentős növekedés. Az elsődleges válaszban az IgM kb. 5 napig tetőzik, majd csökken. Ugyanebben az időben az IgG emelkedik, majd csökken. Ez az antitestek számának növekedését hozza létre egy kb. 5 napos platóval, mivel mindkét antitesttípus jelen van. A másodlagos válaszban az IgM körülbelül 1-2 napig tart az IgM csúcspontja, majd az IgG elhúzódó csúcspontja következik. Az összes antitest szintén magasabb, de nem tartózkodik olyan hosszú ideig a platón, mint az elsődleges válaszban.

4. ábra. Az elsődleges válaszhoz képest a másodlagos antitestválasz gyorsabban jelentkezik, és magasabb és tartósabb antitestszintet produkál. A másodlagos válasz többnyire IgG-t érint.

Gondolj bele

  • Milyen események történnek az elsődleges antitestválasz késleltetési időszakában?
  • Miért marad az ellenanyagszint hosszabb ideig emelkedett a másodlagos ellenanyagválasz során?

Főbb fogalmak és összefoglalás

  • A B-limfociták vagy B-sejtek termelik a humorális immunitásban részt vevő ellenanyagokat. A B-sejtek a csontvelőben termelődnek, ahol az érés kezdeti szakaszai történnek, és a lépbe vándorolnak az érés utolsó lépéseihez, ahol naiv, érett B-sejtekké válnak.
  • A B-sejt receptorok (BCR) az IgD és IgM membránhoz kötött monomer formái, amelyek Fab antigénkötő régióikkal specifikus antigén epitópokat kötnek. Az antigénkötési specifitás diverzitása a V, D és J szegmensek genetikai átrendeződésével jön létre, hasonlóan a TCR diverzitáshoz használt mechanizmushoz.
  • A fehérjeantigéneket T-függő antigéneknek nevezik, mert csak a segítő T-sejtek együttműködésével képesek aktiválni a B-sejteket. Más molekulaosztályok nem igényelnek T-sejt együttműködést, és azokat T-független antigéneknek nevezzük.
  • A B-sejtek T-sejt-független aktiválása a BCR-ek keresztkötését jelenti a repetitív nem fehérje antigén epitópok által. Jellemzője az IgM plazmasejtek általi termelése, és nem hoz létre memória B-sejteket.
  • A B-sejtek T-sejt-függő aktivációja magában foglalja a fehérje antigének feldolgozását és bemutatását a segítő T-sejtek számára, a B-sejtek aktiválását az aktivált TH2 sejtek által szekretált citokinek által, és a plazmasejteket, amelyek az osztályváltás eredményeként különböző osztályú antitesteket termelnek. Memória B-sejtek is termelődnek.
  • A T-függő antigéneknek való másodlagos kitettség a memória B-sejtek által indított másodlagos antitestválaszt eredményez. A másodlagos válasz gyorsabban fejlődik ki, és magasabb és tartósabb antitestszintet termel, nagyobb affinitással a specifikus antigénhez.

Multiple Choice

Az alábbiak közül melyik lenne T-függő antigén?

  1. lipopolysaccharide
  2. glycolipid
  3. protein
  4. carbohydrate
Show Answer

Answer c. Protein is a T-dependent antigen.

Which of the following would be a BCR?

  1. CD4
  2. MHC II
  3. MHC I
  4. IgD
Show Answer

Answer d. IgD is a BCR.

Which of the following does not occur during the lag period of the primary antibody response?

  1. activation of helper T cells
  2. class switching to IgG
  3. presentation of antigen with MHC II
  4. binding of antigen to BCRs
Show Answer

Answer b. Class switching to IgG does not occur during the lag period of the primary antibody response.

Fill in the Blank

________ antigens can stimulate B cells to become activated but require cytokine assistance delivered by helper T cells.

Show Answer

T-dependent antigens can stimulate B cells to become activated but require cytokine assistance delivered by helper T cells.

T-independent antigens can stimulate B cells to become activated and secrete antibodies without assistance from helper T cells. These antigens possess ________ antigenic epitopes that cross-link BCRs.

Show Answer

T-independent antigens can stimulate B cells to become activated and secrete antibodies without assistance from helper T cells. These antigens possess repetitive antigenic epitopes that cross-link BCRs.

Think about It

A patient lacks the ability to make functioning T cells because of a genetic disorder. Would this patient’s B cells be able to produce antibodies in response to an infection? Explain your answer.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé. A kötelező mezőket * karakterrel jelöltük