Oligodendrociták és Schwann-sejtek
Az oligodendrociták és a Schwann-sejtek fő funkciója a mielin képzése. A mielin az axonszakaszok szigetelőjeként működik, és előfeltétele a nagy, akár 200 m/másodperces idegvezetési sebességnek. A gliasejtek és az axonok társulása gerinctelen állatokban is megtalálható. A gerincesek Remak-sejtjeihez hasonló axonelnyelő sejtek a legtöbb gerinctelenben megtalálhatók. A myelin oligodendrociták és Schwann-sejtek általi képzése filogenetikai szempontból a gerincesek mintegy 400 millió évvel ezelőtti találmánya. Az állkapocs nélküli halak (süllő és lámpáshal) kivételével minden gerincesnek vannak oligodendrocitái. A mielin megjelenése az evolúció során fellendítette a gerincesek és különösen az idegrendszerük fejlődését. Még a legtöbb idegtudós sem értékeli az oligodendrociták jelentőségét a gerincesek evolúciójában. Miközben általános ismeretnek tűnik, hogy az agy evolúciós fejlődésével az idegsejtek száma az embernél akár 100 milliárdra is nőhet, nem annyira nyilvánvaló, hogy csak a mielinnek köszönhetően mindezek az idegsejtek komplex módon összekapcsolódhatnak. Ez könnyen szemléltethető a következő példával. Az idegvezetés sebességének növelésére az egyik stratégia a mielin képzése, a másik az axon átmérőjének növelése. A tintahalak óriás axonjai akár 1 mm átmérőjűek, és a myelinizált motoros axonokhoz hasonló vezetési sebességet érnek el. Az emberi látóidegnek körülbelül 1 millió myelinizált axonja van, amelyek nagy sebességgel vezetnek. Egy tintahal óriás axonváltozata 1 millió 1 mm átmérőjű axonnal 0,75 m axonátmérőnek felelne meg. Ha figyelembe vesszük, hogy az emberi agy akár 50%-ban fehérállományból áll, nyilvánvaló, hogy az emberi agy nagyfokú összekapcsolhatósága lehetetlen lenne a mielin képződése nélkül.
Oligodendrociták morfológiája
Minden fehérállományi pálya tartalmaz oligodendrocitákat a mielin képződéséhez. Az oligodendrociták azonban a szürkeállományban is megtalálhatók. Bár az oligodendrociták nagyon jól ismertek, mint a központi idegrendszer mielinképző sejtjei, vannak olyan oligodendrociták is, amelyek nem kapcsolódnak közvetlenül a mielinhüvelyhez. Ezek a szatellit oligodendrociták elsősorban a szürkeállományban találhatók, és eddig ismeretlen funkciójuk van, valószínűleg az asztrocitákhoz hasonlóan az ionhomeosztázis szabályozására szolgálnak. Csak a patkány, az egér és az ember retinája mentes a mielinizáló oligodendrocitáktól, a nyúl és a csirke retinája egyaránt részlegesen mielinizált. A mielinképző oligodendrocitáknak több (akár 40) nyúlványuk van, amelyek egy-egy mielinszegmenshez kapcsolódnak. Mindegyik ilyen szegmens több száz mikrométer hosszú, és internódának is nevezik. A szegmenseket a Ranvier-csomópont néven ismert struktúrák szakítják meg, amelyek kevesebb mint 1 mikrométeren átívelnek. A csomópontban, az internodális régióhoz képest, az axont nem burkolja be mielin. Az intermodális szegmens vége több citoplazmát tartalmaz, és úgynevezett paranodális hurkot képez, amely szeptátumszerű kapcsolódási pontokat hoz létre az axonnal. Ezenkívül az asztrociták nyúlványai a nodális régióban érintkeznek az axonmembránnal.
Az asztrocitákhoz hasonlóan az oligodendrocitákat is konnxinok által alkotott réskapcsolatok kötik össze. Az oligodendrocitáknak az asztrocitáktól eltérő konnxin-fehérjék vannak. A konnxinfehérjék mutációi hipomielinizációhoz és olyan humán kórképekhez vezetnek, mint a leukodisztrófiák.
Az oligodendrociták fejlődése
A mirelin képződése a rágcsálókban körülbelül a születéskor kezdődik és körülbelül 2 hónappal a születés után fejeződik be. Emberekben a magzati élet második felében kezdődik, és a gerincvelőben indul meg. A csúcstevékenysége a születés utáni első évben van, míg 20 éves korig folytatódik. Általánosan megfigyelhető, hogy a nagyobb axonok vastagabb mielint képeznek. A fejlődés során az oligodendrociták a szubventrikuláris zónában található prekurzorokból keletkeznek, például az agyvelő esetében az oldalsó kamrák szubventrikuláris zónájában, illetve a kisagy esetében a negyedik kamrában. A gerincvelőben az oligodendrociták az idegcső ventrális régióiból származnak, a látóidegben pedig a harmadik kamrából vándorolnak be az idegbe. Az oligodendrocita prekurzor sejtek vándorolnak a rendeltetési helyükre, ahol aztán differenciálódnak az érettebb oligodendrocitákká. Az oligodendrocita elődsejtek proliferációját számos, elsősorban az idegsejtekből, de az asztrocitákból is felszabaduló növekedési faktor, például a vérlemezkéből származó növekedési faktor (PDGF) vagy a fibroblaszt növekedési faktor (FGF) irányítja. Úgy tűnik továbbá, hogy egy belső óra nemcsak a sejtosztódást számolja, hanem az időt is érzékeli. Így a belső mechanizmusok és a környezet szabályozza a mielinizációhoz szükséges oligodendrociták megfelelő mennyiségét. A feleslegesen termelt oligodendrociták (ami normális körülmények között előfordul) apoptózis útján eliminálódnak.
Az oligodendrocita progenitor sejtek, amelyek még mindig képesek asztrocitákat és oligodendrocitákat létrehozni, nemcsak a fejlődés során találhatók meg, hanem az érett agyban is léteznek, amelyeket felnőtt oligodendrocita prekurzor sejteknek neveznek. Ezeket tekintik a remielinizáció forrásának demielinizáló betegségekben, például a szklerózis multiplexben. Számos marker segít azonosítani ezeket a prekurzor sejteket, mint például az Olig-2 transzkripciós faktor vagy az NG2 proteoglikán. Ezek az NG2 pozitív sejtek az utóbbi időben jelentős figyelmet kaptak. Bár képesek asztrocitákká és oligodendrocitákká fejlődni, úgy tűnik, hogy a fő útvonal az oligodendrocita vonalra korlátozódik. Úgy tűnik, hogy ezek a felnőtt prekurzor sejtek kölcsönhatásba lépnek az axonokkal. Glutamátreceptorokat expresszálnak, és érzékelik az axon aktivitását, amely aktivitásfüggő módon szabadít fel glutamátot. Ez egy lehetséges mechanizmusnak tűnik arra vonatkozóan, hogy az axonok hogyan irányíthatják az oligodendrocita elődsejtek differenciálódását.
Schwann-sejtek
A Schwann-sejtek az oligodendrociták sejtes megfelelői a perifériás idegrendszerben. Az oligodendrocitákhoz hasonlóan ők alkotják a mielinhüvelyt. Az oligodendrocitákkal ellentétben minden Schwann-sejt csak egy axonális szegmenshez kapcsolódik. Bár az oligodendrociták és a Schwann-sejtek által alkotott myelinszerkezet hasonló ultrastruktúrával rendelkezik, nem azonos fehérjékből áll. Míg a centrális és a perifériás myelin közös alapfehérje a myelin, addig a perifériás idegrendszerből hiányzik a myelinhez kapcsolódó glikoprotein vagy proteolipid fehérje, viszont expresszálja a P0 és a PMP22 fehérjét. A fejlődés során a Schwann-sejtek differenciálatlan, vándorló neurális gerincsejtekből származnak. Az éretlen Schwann-sejtekből myelinizáló vagy nem myelinizáló Schwann-sejtek keletkeznek. Az utóbbiak lazán beburkolnak több axont, de nem képeznek mielint.
A szenzoros szimpatikus és paraszimpatikus ganglionok neuronális sejttesteit lapított, hüvelyszerű sejtek veszik körül, amelyeket szatellit sejteknek neveznek. A neuromuszkuláris csomópontban lévő axonvégződéseket szintén speciális gliasejtek, nevezetesen a terminális glia fedik.
A myelinhüvelyek
A myelinhüvelyt az axon oligodendrociták vagy Schwann-sejtek nyúlványai által történő beburkolása képezi. Az intracelluláris rekesz nagyon összenyomott, mindössze 30 Angström kiterjedésű, és az elektronmikroszkópban egyetlen vonalként, úgynevezett nagy sűrű vonalként jelenik meg. A lipid kettősréteg külső felszíne az extracelluláris tér által elválasztott különálló vonalként jelenik meg. Ezért ezt kettős intraperifériás vonalnak nevezzük. Ennek a hatalmas tömörödésnek köszönhetően a mielin tisztán hidratált, és száraz tömege körülbelül 70%-ban lipideket és 30%-ban fehérjéket tartalmaz. Számos olyan nagyon specifikus fehérje van, amelyek csak a mielinben találhatók meg, és szükségesek e szerkezet kialakulásához. A központi idegrendszeri myelin fő fehérjéi a myelinhez kapcsolódó glikoprotein (MAG), a myelin bázikus fehérje (MBP), a myelin oligodendrocita glikoprotein (MOG), a proteolipidprotein (PLP)/DM20 és a PMP22. Ezeket a fehérjéket kizárólag a mielinképző sejtek, nevezetesen a központi idegrendszerben az oligodendrociták, illetve a perifériás idegrendszerben a Schwann-sejtek termelik, és így a mielinizáló sejtek kiváló markereiként szolgálnak. A mielinrétegeken belül vannak olyan útvonalak, amelyek citoplazmatikus térközöket tartalmaznak, amelyeket Schmidt-Lantermann-féle bemetszéseknek nevezünk. Ezek trofikus támogatást nyújtanak a mielin számára.
Nem minden gerinces axon myelinizált, de általában az 1 mikronnál nagyobb axonok myelinizáltak. A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy az axonok jelet adnak az oligodendrocitáknak, amelyek meghatározzák a mielinhüvely vastagságát. Az axon által biztosított egyik fontos jelátviteli mechanizmus a neuregulin-1 növekedési faktoron keresztül történik, amely az oligodendrociták által expresszált ErbB receptor tirozinkinázokhoz kötődik. Hasonló jelátviteli mechanizmus létezik a Schwann-sejtekben is. Ez a kölcsönhatás az axon átmérője és az axon átmérője plusz a myelinhüvely között meghatározott arányhoz, az úgynevezett g-arányhoz vezet, amely általában 0,6 és 0,7 között van .
Hosszú ideje feltételezik, hogy a myelinizáló sejtek valóban metabolikus támogatást nyújtanak az axonoknak. Feltételezhető, hogy a gliából származó glikolitikus termékek, mint például a piruvát vagy a laktát felszabadulnak, és az axon felveszi őket. Ez még fontosabb lehet a perifériás idegrendszerben, mivel a nagytestű állatokban a szomából származó metabolitokat több mint egy méteres távolságokra kellene szállítani.
A mirelin lehetővé teszi a saltatorikus idegvezetést
A Ranvier-csomópont nagy sűrűségű nátriumcsatornákat tartalmaz, ami lehetővé teszi az úgynevezett saltatorikus vezetést (a latin ´saltare´ szóból, amelynek jelentése ‘ugrani’), azaz az akciós potenciálok keletkezését csak a csomópontban. Így az akciós potenciál csak a csomópontban indul el, majd passzívan, és így gyorsan terjed tovább a következő csomópontba, ahol a következő akciós potenciál keletkezik. Az akciós potenciál tehát csomópontról csomópontra ugrál. Ez nemcsak gyorsabb, de sokkal kevesebb energiát is fogyaszt, mivel a nátriumionok csak a csomópontban halmozódnak fel, és ott csak a Na+/K+-ATPáz aktivitása miatt kell visszaszállítani őket az extracelluláris térbe. A mielinképződés előtt a nátriumcsatornák véletlenszerűen oszlanak el az axon hosszában. A gliális ensheathmentáció idején azonban a nátriumcsatornák laza csomókat kezdenek képezni azon a helyen, amely később a Ranvier-csomópont lesz. Ezt követően, a kompakt mielin kialakulása után a nátriumcsatornák eltűnnek a mielinhüvely alatti membránból, és csak a csomópontnál csoportosulnak. Ezt a klaszteresedést a myelinizáló sejtmembrán és az axonmembrán közötti fehérje kölcsönhatások segítik elő, amelyekben olyan sejtadhéziós molekulák vesznek részt, mint a gliomedin, a neurofascin és az NCAM. A K+ csatornák kevésbé szigorúan koncentrálódnak a csomóponti régióban.
Myelinizáló sejtek és betegségek
Az oligodendrocitákat érintő leggyakoribb betegség a szklerózis multiplex. Ezt az agy és a gerincvelő meghatározott területein a mielin elvesztése okozza, és így az axonális vezetés károsodásához vezet. Az újramielinizáció révén gyógyulás következhet be, de gyakran előfordulnak visszaesések, amelyek folyamatos neurodegenerációhoz vezetnek. Az oligodendrociták elvesztésének elsődleges oka egyelőre ismeretlen. Nyilvánvaló, hogy a demielinizált régióban gyulladásos sejtek, például beszivárgó limfociták és makrofágok, valamint aktivált mikroglia található. Ezek a sejtek erősíthetik vagy akár be is indíthatják a károsodási kaszkádot. A központi idegrendszer egyéb örökletes mielinbetegségei a Pelizaeus-Merzbacher-kór és a Pelizaeus-Merzbacher-szerű betegségek, valamint a leukodisztrófiák más formái. A genetikailag meghatározott kórképek többsége a myelinfehérjék vagy a réskapcsolatokat alkotó molekuláris egységek, a connexinek mutációihoz kapcsolódik. A központi idegrendszerhez hasonlóan a Schwann-sejtek myelin- vagy réskapcsolati fehérjéinek mutációi olyan neuropathiákhoz vezetnek, mint a Charcot-Marie-Tooth-kór. Ez nyilvánvalóvá teszi, hogy a perifériás mielinképződés a gerincesek túléléséhez is nélkülözhetetlen.
Adapted from: Kettenmann H.; Verkhratsky A. (2011) Neuroglia – Living Nerve Glue, Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie 79: 588-597