OMIM bejegyzés – * 176741 – MARKER OF PROLIFERATION KI67; MKI67

TEXT

Az MKI67 egy 359 kD-s nukleáris fehérje, amelyet általában a proliferáló sejtek kimutatására és számszerűsítésére használnak, és amelynek fokozott expressziója a sejtnövekedéshez társul. Az MKI67 expressziója a sejtek proliferációs sebességét tükrözi, és az MKI67-et széles körben használják diagnosztikai markerként különböző rákos megbetegedésekben (összefoglaló: Hou és mtsai., 2011).

A cDNS-expressziós könyvtár immunszűrésével, majd RT-PCR és 5-prime és 3-prime RACE segítségével Schluter és munkatársai (1993) 2 cDNS-t izoláltak, amelyek a Ki-67 izoformáit kódolják. A rövidebb izoformából hiányzik a 7. exon. A Northern blot analízis több, körülbelül 8,9 és 12,5 kb közötti transzkriptumot mutatott ki a proliferáló, de nem nyugalmi sejtekben. Az immunoblot-elemzés 320 és 359 kD fehérjék expresszióját mutatta ki. A szekvenciaelemzés előre jelezte, hogy a rövid életű 2896 és 3256 aminosavból álló fehérjeizoformák potenciális nukleáris célzási jeleket, több mint 200 potenciális foszforilációs helyet, 19 N-mirisztoilációs helyet, 3 amidációs helyet és számos PEST-helyet tartalmaznak.

Schluter és munkatársai (1993) megállapították, hogy a Ki-67 antisense oligonukleotidjai dózisfüggő módon gátolták a sejtproliferációt, ami arra utal, hogy a Ki-67 fehérje expressziója a sejtproliferáció elengedhetetlen feltétele lehet.

Hou és munkatársai (2011) kimutatták, hogy a mikroRNS-519D (MIR519D; 614247) humán hepatocelluláris karcinómákban (HCC) le van szabályozva, és hogy a MIR519D expressziója képes elnyomni a növekedést a QGY-7703 humán HCC sejtvonalban. A bioinformatikai elemzés feltárt egy potenciális MIR519D-kötőhelyet az MKI67 3-prím UTR-ében. A MIR519D overexpressziója jelentősen leszabályozta az MKI67-et és csökkentette a QGY-7703 sejtek kolóniaképződését. Az RT-PCR az MKI67 expresszió általános növekedését és a MIR519D expressziójának csökkenését mutatta ki 10 HCC-ben a szomszédos normál szövetekhez képest.

Egerekben Takeo és munkatársai (2013) kimutatták, hogy a köröm őssejtjei (NSC-k) a proximális köröm mátrixában tartózkodnak, és a keratin-14 (148066), a keratin-17 (148069) és az KI67 magas expressziója határozza meg őket. Az NSC-k differenciálódását irányító mechanizmusok közvetlenül kapcsolódnak az ujjregeneráció irányítására való képességükhöz. A korai köröm progenitorok Wnt (lásd 164820) függő differenciálódáson mennek keresztül a körömmé. Amputáció után ez a Wnt-aktiváció szükséges a köröm regenerációjához, valamint a mesenchymális blastema növekedését elősegítő idegek vonzásához, ami a lábujj regenerációjához vezet. A Wnt-aktív körömprogenitoroktól proximálisan elhelyezkedő amputációk a köröm vagy a lábujj regenerálódásának elmaradását eredményezik. Mindazonáltal a béta-katenin (116806) stabilizálása az NSC régióban indukálta a regenerációjukat. Takeo és munkatársai (2013) arra a következtetésre jutottak, hogy eredményeik kapcsolatot hoztak létre a köröm őssejtek differenciálódása és a lábujj regenerációja között, és azt sugallták, hogy az NSC-k potenciálisan hozzájárulhatnak az amputáltak újszerű kezelésének kifejlesztéséhez.

Cuylen és munkatársai (2016) arról számoltak be, hogy az MKI67 gén által kódolt KI67 proliferációs markerfehérje, a mitotikus kromoszóma perifériájának összetevője megakadályozza, hogy a kromoszómák egyetlen kromatinmasszává omoljanak össze a magburkolat szétszerelése után, így lehetővé teszi a kromoszómák független mozgását és hatékony kölcsönhatását a mitotikus orsóval. A humán KI67 kromoszóma-szeparációs funkciója nem korlátozódott egy specifikus fehérjetartományra, hanem korrelált a csonka mutánsok méretével és nettó töltésével, amelyekből nyilvánvalóan hiányzott a másodlagos szerkezet. Ez arra utalt, hogy a KI67 sztérikus és elektrosztatikus töltésgátat képez, hasonlóan a felületaktív szerekhez (felületaktív anyagokhoz), amelyek részecskéket vagy fázisszeparált folyadékcseppeket diszpergálnak oldószerekben. A fluoreszcens korrelációs spektroszkópia kimutatta a KI67 nagy felületi sűrűségét, és a fehérje mindkét végződésének kétszínű jelölése kiterjesztett molekulakonformációt mutatott, ami a polimer felületaktív anyagokra jellemző kefeszerű elrendeződésre utal. Cuylen és munkatársai (2016) arra a következtetésre jutottak, hogy tanulmányuk feltárta a mitotikus kromoszóma perifériájának biomechanikai szerepét emlőssejtekben, és azt sugallta, hogy a természetes fehérjék felületaktív anyagként működhetnek az intracelluláris kompartmentalizációban.

Cuylen-Haering és munkatársai (2020) HeLa sejtekben kimutatták, hogy a nagy citoplazmatikus komponensek a kromoszómák mitózis során sűrű klaszterbe történő mozgásával a magburkolat összeszerelődése előtt elmozdulnak. A klasztereződés akkor következett be, amikor a kromoszómák megközelítették az anafázis orsók pólusait, és egy mikrotubulus-független mechanizmus közvetítette, amelyben a Ki67 szerepelt. A Ki67 a mitózis korai szakaszában taszító molekuláris ecseteket alkotott, de a mitózis kilépésekor az ecsetek összeomlottak, és a Ki67 elősegítette a kromoszómák klasztereződését. Az érett riboszómák kizárása a sejtmagból a mitózis után a Ki67 által szabályozott kromoszóma-csoportosulástól függött.

Schluter és munkatársai (1993) megállapították, hogy a Ki-67 gén 15 exont tartalmaz. A Ki-67 ismétlődő régiót, amelyen belül egy 22 aminosavból álló Ki-67 motívum található, a 13. exon kódolja.

Schonk és munkatársai (1989) az ember és a rágcsáló szomatikus sejthibridek egy csoportjának vizsgálatából kimutatták, hogy az MKI67 antigén expressziójában részt vevő gén a 10. kromoszómán található. In situ hibridizációval Fonatsch és munkatársai (1991) az MKI67 gént a 10q25-qter kromoszómára regionalizálták. FISH segítségével Traut és munkatársai (1998) az egér Mki67 gént a 7F3-F5 kromoszómára térképezték le.