Tagozatok
1. ábra.
1. ábra. Beiratkozás, randomizálás és követés.
2010 júniusa és 2015 októbere között 1054 résztvevőt toboroztunk (beleértve 228-at az egyközpontú belső kísérleti vizsgálatból) 26 brit helyszínen (medián, 8 résztvevő helyszínenként; interkvartilis tartomány, 4-24). A 42 résztvevő közül, akik nem fejezték be a nyomon követést, 39-nél nem rögzítették a végpontra vonatkozó adatokat; a módosított kezelési szándékú elemzés ezért 1015 résztvevőt tartalmazott. A protokoll szerinti elemzés 909 résztvevőt foglalt magában (1. ábra).
1. táblázat.
1. táblázat. A vizsgálatban résztvevők kiindulási jellemzői.
A résztvevők jól megfeleltek az alapjellemzők tekintetében (1. táblázat és S1. táblázat a Kiegészítő függelékben); az 1054 résztvevő közül 639-en (60,6%) fémeszközökkel kapcsolatos fertőzésben szenvedtek, 80 (7,6%) pedig sebészeti beavatkozás nélkül került kezelésre. A fertőzés alapdiagnózisát 1054 résztvevőből 558 esetben (52,9%) klinikai leletek alapján határozták meg, és azokban az esetekben, amikor mintát küldtek, 1003 résztvevőből 802 esetben (80,0%) mikrobiológiai leletek, 636 résztvevőből 543 esetben (85,4%) pedig szövettani leletek alapján. További részleteket a Kiegészítő függelék S1A táblázata tartalmaz. A vizsgálók és egy független értékelő bizottság, amelynek tagjai nem voltak tisztában a kezelési csoportbeosztással, a Kiegészítő függelékben részletezett, előre meghatározott kritériumok alapján határozták meg a diagnosztikai bizonyosságot a kiindulási időpontban: 954 résztvevőnél (90,5%) volt biztos fertőzés, 23 (2,2%) valószínűsíthető fertőzés, és 76 (7,2%) lehetséges fertőzés (1 résztvevő esetében nem állt rendelkezésre adat).
Az antibiotikum-terápia útja és időtartama
2. ábra.
2. ábra. Az antibiotikum-terápia útvonala és időtartama.
A táblázat A táblája az intravénás antibiotikumot kapó résztvevők százalékos arányát mutatja a kezelési epizód kezdetétől (azaz a végleges műtét időpontjától, vagy ha műtétre nem került sor, a tervezett gyógyító antibiotikum-terápia kezdetétől) a 60. napig. Azok a résztvevők, akiket véletlenszerűen orális terápiára jelöltek ki, és intravénás terápiában részesültek, azért tették ezt, mert intravénás antibiotikumot írtak fel nekik legfeljebb 5 napra egy, az incidens ortopédiai fertőzéstől független interkurrens fertőzés miatt (ezt a protokoll engedélyezte); bármilyen okból nem tudtak vagy nem akartak orális terápiát szedni (másodlagos végpont); a randomizálást követően úgy ítélték meg, hogy a felmerülő érzékenységi eredmények alapján nincs megfelelő orális lehetőségük az antibiotikum-terápiára (másodlagos végpont); vagy a kezelés potenciális kudarca volt (elsődleges végpont). A legtöbb résztvevő, akit véletlenszerűen intravénás kezelésre jelöltek ki, de ugyanebben az időszakban orális terápiában részesült, ezt az intravénás hozzáférés meghiúsulása miatt tette (másodlagos végpont). A B. panel a résztvevők százalékos arányát mutatja, akik a végső nyomon követésig bármilyen antibiotikumot kaptak. A függőleges vonal a kezelés megkezdése után 6 héttel (azaz a beavatkozási időszak végét) jelzi.
A legtöbb résztvevő (az intravénás csoportba tartozók 93,3%-a és az orális csoportba tartozók 89,3%-a) a műtétet vagy az antibiotikum-terápia megkezdését követő 7 napon belül kezdte meg a véletlenszerűen kijelölt kezelést. Az intravénás csoportban az intravénás terápiát kapó résztvevők aránya lassan csökkent, majd 6 hétre jelentősen visszaesett, ami a tervezett kezelési változásokat tükrözi. Ugyanebben az időszakban az orális csoportban a résztvevők körülbelül 10%-a kapott intravénás terápiát bármely időpontban (2A. ábra). Az antibiotikum-terápiát az 1049 résztvevő közül 805-nél (76,7%) 6 hét után is folytatták; a terápia teljes időtartamának mediánja 78 nap (interkvartilis tartomány, 42-99) volt az intravénás csoportban és 71 nap (interkvartilis tartomány, 43-94) az orális csoportban (P=0,63) (2B. ábra).
Elsődleges elemzés
A klinikai, mikrobiológiai vagy szövettani kritériumok alapján meghatározott (a Kiegészítő függelék S2. táblázata) és egy olyan végpontbizottság által elbírált, amelynek tagjai nem ismerték a kezelési csoportba sorolást, definiált kezelés sikertelenség az intravénás csoportban 506 résztvevőből 74-nél (14,6%), az orális csoportban 509-ből 67-nél (13,2%) fordult elő. Az 1054 résztvevőből 39 (3,7%) hiányzó végpontadatát imputálták (S3. táblázat a kiegészítő függelékben). A végleges kezelés meghiúsulásának kockázata (orális csoport vs. intravénás csoport) közötti különbség a kezelési szándékú populációban -1,4 százalékpont volt (90%-os konfidenciaintervallum , -4,9-2,2; 95%-os CI, -5,6-2,9), így a 7,5 százalékpontos vagy az 5 százalékpontos határérték alapján a nem-alkalmassági kritériumoknak megfelelt.
3. ábra.
3. ábra. Kockázatbeli különbségek az elvégzett elemzés szerint.
A meghibásodási arányok különbségeire vonatkozó pontbecslések 90%-os (vastag vonalak) és 95%-os (vékony vonalak) kétoldali konfidenciaintervallummal vannak feltüntetve. A nem alá-fölérendeltségi határt a függőleges szaggatott vonal jelzi. A kétoldalas 90%-os konfidenciaintervallumok használatát a vizsgálati protokollban előre meghatározták a minta méretének kiszámításával összhangban. Mivel a kétoldalas 95%-os konfidenciaintervallumokat ma már a nem-alkalmassági vizsgálatokban is gyakran alkalmazzák, itt azért mutatjuk be őket, hogy értékeljük az eredmények érzékenységét a szignifikancia-szint változására. A szándékosan kezelt populációban a hiányzó adatokat többszörös imputálással, láncolt egyenletekkel imputálták. A módosított kezelési szándékú populáció csak a teljes végpontadatokkal rendelkező résztvevőket tartalmazta. A legrosszabb esetre vonatkozó érzékenységi elemzés azon a legrosszabb esetre vonatkozó feltételezésen alapuló eredményeket mutatja, hogy a hiányzó adatokkal rendelkező résztvevők esetében minden olyan résztvevő, akit véletlenszerűen orális terápiához rendeltek, és egyetlen olyan résztvevő sem, akit véletlenszerűen intravénás terápiához rendeltek, véglegesen elmaradt a kezelés, így a lehető legrosszabb torzítást vezették be az orális stratégiával szemben.
A módosított kezelési szándék és a protokoll szerinti elemzések összhangban voltak a kezelési szándék elemzésével (3. ábra), akárcsak egy feltáró Bayes-elemzés, amely 0,1%-os és 12,7%-os valószínűséget becsült arra, hogy az orális kezelés legalább 5 százalékponttal, illetve legalább 1 százalékponttal rosszabb volt az intravénás kezelésnél. A hiányzó adatokra vonatkozó “legrosszabb eset” forgatókönyve (vagyis az a forgatókönyv, amelyben azt feltételezték, hogy a hiányzó adatokkal rendelkező résztvevők esetében mindazok, akiket véletlenszerűen orális kezelésre osztottak be, és azok közül, akiket véletlenszerűen intravénás kezelésre osztottak be, senki sem szenvedett végleges kezelési hibát) összhangban volt a 7,5 százalékpontos határérték alkalmazása esetén a nem-alsóbbrendűséggel.
Nem volt bizonyíték a központok szerinti heterogenitásra (P=0,51) (S1 ábra a Kiegészítő függelékben). Sem az előre meghatározott, sem a post hoc alcsoport-elemzések nem mutatták ki sem az intravénás, sem az orális terápia eredménybeli előnyét (P>0,05 a heterogenitásra vonatkozó valamennyi elemzés esetében) (S2. ábra a Kiegészítő függelékben), és nem volt bizonyíték arra, hogy a kezelés sikertelenségéig eltelt idő tekintetében szignifikáns különbség lenne a csoportok között (P=0.57) (S3. ábra a Kiegészítő függelékben).
Második végpontok
A módosított kezelési szándékú populációban az intravénás csoportban 506 résztvevőből 6-nál (1,2%), az orális csoportban 509 résztvevőből 10-nél (2,0%) fordult elő valószínű vagy lehetséges kezeléskimaradás. A különbség (orális mínusz intravénás) a kezelés bármely (végleges, valószínű vagy lehetséges) sikertelenségének kockázatában -0,7 százalékpont volt (90% CI, -4,4-3,1; 95% CI, -5,1-3,8) (S4. táblázat a kiegészítő függelékben). A végpontbizottság tagjai egyhangúlag 141 esetből 136-ot (96%) a kezelés biztos kudarcának, 16 esetből 13-at (81%) pedig valószínű vagy lehetséges kudarcnak minősítettek. A fennmaradó 8 esetben a konszenzus megbeszélés útján jött létre.
2. táblázat.
2. táblázat. Súlyos nemkívánatos események és másodlagos végpontok.
A véletlenszerűen kijelölt kezelési stratégia korai megszakítása gyakoribb volt az intravénás csoportban, mint az orális csoportban (523 résztvevőből 99 vs. 523-ból 67 , P=0,006), akárcsak az intravénás katéterrel kapcsolatos szövődmények (523-ból 49 vs. 523-ból 5 , P<0,001). Nem volt szignifikáns különbség a C. difficile okozta hasmenés előfordulása (523-ból 9 az intravénás csoportban és 523-ból 5 az orális csoportban, P=0,30) vagy a legalább egy súlyos nemkívánatos eseményről beszámoló résztvevők százalékos aránya (527-ből 146 az intravénás csoportban és 527-ből 138 (26,2%) az orális csoportban, P=0,58) (2. táblázat). A kórházi tartózkodás mediánja szignifikánsan hosszabb volt az intravénás csoportban, mint az orális csoportban (14 nap vs. 11 nap , P<0,001) (S4. ábra a kiegészítő függelékben).
A betegek által jelentett kimeneti mérések
A medián EQ-5D-3L pontszám, Oxford Hip Score és Oxford Knee Score mindkét csoportban idővel javult. A 120. és a 365. napon sem az EQ-5D-3L, sem az Oxford Hip Score nem különbözött szignifikánsan a csoportok között (P=0,61, illetve P=0,18), de mindkét időpontban jobb Oxford Knee Score értékeket figyeltek meg az orális csoportban, mint az intravénás csoportban (P=0,01, illetve P=0,04) (S5. táblázat a Kiegészítő függelékben).
A kezeléshez való ragaszkodás
A 6-os vagy magasabb (közepes vagy magas ragaszkodást jelző) Morisky-pontszámot a 42. napon, amelyet úgy értelmezünk, hogy a kezeléshez való ragaszkodással kapcsolatos kudarc korlátozott kockázatát jelzi, az intravénás csoportban 80 résztvevő közül 75 (93,8%), akik maguk adták be a gyógyszerüket, az orális csoportban 323 résztvevő közül 283 (87,6%) jelentette (S6. táblázat a Kiegészítő függelékben). Az orális csoport azon résztvevőinek adatai, akiknek az adherenciáját gyógyszeres eseményfigyelő rendszerrel követték nyomon, azt mutatták, hogy 62 résztvevőből 56 esetében (90,3%) az adagonkénti adherencia meghaladta a 95%-ot; 4060 tervezett adagból 154 (3.8%) nem vették be (S7. táblázat a Kiegészítő függelékben).
A tervezett antibiotikum-terápia
A résztvevők orvosai által eredetileg tervezett intravénás és orális antibiotikum-kezelést 917, illetve 945 résztvevő esetében dokumentálták a randomizálás előtt. A leggyakrabban tervezett intravénás antibiotikumok a glikopeptidek (917 résztvevőből 380 ) és a cefalosporinok (917-ből 345 ) voltak (S8. táblázat a Kiegészítő függelékben). A leggyakrabban tervezett orális antibiotikumok (a rifampin kivételével) a kinolonok (945 résztvevőből 414) és a kombinált orális terápia (945 résztvevőből 133) voltak (S9. táblázat a Kiegészítő függelékben). A kimenetel nem különbözött szignifikánsan a csoportok között a tervezett intravénás vagy orális antibiotikum hatóanyag szerint (P=0,42, illetve P=0,80 a heterogenitás tekintetében) (S2. ábra a Kiegészítő függelékben). A ténylegesen felírt antibiotikumok (a rifampin kivételével), amelyeket a kezdeti 6 hetes kezelési időszak alatt legalább 7 napig történő alkalmazás alapján határoztak meg, leggyakrabban glikopeptidek (521 résztvevőből 214 ) és cefalosporinok (521-ből 173 ) voltak az intravénás csoportban és kinolonok (523-ból 191 ) és kombinált terápia (523-ból 87 ) az orális csoportban (S10. táblázat a Kiegészítő függelékben).
A kiegészítő orális rifampin tervezett alkalmazását külön elemezték; 917 résztvevőből 142-nél (15,5%) a tervezett intravénás terápia, 945 résztvevőből 487-nél (51,5%) pedig a tervezett orális terápia mellett szerepelt. A kimenetel nem különbözött szignifikánsan a rifampin tervezett alkalmazása szerint (P=0,22 a heterogenitás tekintetében) (S2. ábra a Kiegészítő függelékben). A kiegészítő rifampin hozzáadása a randomizálás után bármikor megengedett volt; 523 résztvevőből 120 (22,9%) az intravénás csoportban és 526 résztvevőből 165 (31,4%) az orális csoportban kapott rifampint legalább 6 hétig a randomizálás és a végső nyomon követés között (S11. táblázat a Kiegészítő függelékben).