Tartalomjegyzék
Pathophysiology of the PCOS
Diagnosztikai kritériumok
Inzulinrezisztencia és leptinrezisztencia
Aktorok
Nagyon sokan nem is sejtjük, milyen jól működik a reproduktív endokrin rendszerünkben a visszacsatolási hurkok bonyolult rendszere, amíg valamilyen módon meg nem sérül. A policisztás petefészek szindróma (PCOS) jó példa erre. Ez egy olyan rendellenesség, amelyet a tünetek összessége jellemez, és a meddőségi klinikákon jelentkező betegek körében gyakori, a reproduktív korban lévő nők 5-10%-át érinti. Becslések szerint az anovulációs esetek 90%-a a PCOS-hez köthető. Amellett, hogy negatívan befolyásolja az anyagcsere-paramétereket és az ovulációt, számos mentális egészségügyi problémával (például depresszióval és szorongással) is összefüggésbe hozható az érintett nőknél. Az 1. részben a PCOS patofiziológiáját, diagnosztikai kritériumait, valamint az inzulin- és leptinrezisztenciát tárgyaljuk. A 2. részben a PCOS kezelésével, pszichológiai vonatkozásaival és a klinikus egyedi szerepével foglalkozunk a PCOS-es betegek támogatásában.
A PCOS patofiziológiája
A peteéréses nőknél a megfelelően működő hipotalamusz-hipofízis-petefészek (HPO) tengely hatására a menstruációs ciklust (általában) egyetlen tüsző növekedése és fejlődése jellemzi, amely az adott havi kohorszból (tüszőcsoportból) kerül ki. A GnRH-stimulációra válaszul az elülső agyalapi mirigy két fontos gonadotropint választ ki: Tüszőstimuláló hormon (FSH) és luteinizáló hormon (LH). Az FSH a petefészekre hatva segíti a kis tüszők növekedését és érését. Az adott hónap domináns tüszője az, amelyik a legtöbb FSH-receptort szerezte be. Ez a tüsző tovább növekszik és érik a többi kis tüsző rovására, amelyeket aztán a szervezet újra felszív (de továbbra is levonják a nő teljes petesejtkészletéből). A domináns tüsző növekedése ösztradioltermelést generál, és az emelkedett ösztrogénszint egy negatív visszacsatolási rendszeren keresztül jelzi az FSH-termelés leállítását, de a magas és tartós ösztrogénszint egyszeri LH-emelkedést vált ki, ami az ovulációt okozza.
PCOS-ban szenvedő nőknél a HPO tengely nem fejti ki normális működését. A GnRH pulzáló hormon megváltozik, ami az agyalapi mirigy fokozott LH-aktivitását eredményezi. Ez az LH-növekedés fokozza a theca-sejtek stimulációját (lásd az 1. ábrát), amely androsztendiont és tesztoszteront, két androgént termel, és a petefészek ebből eredő hiperandrogén miliője kizárja a normális tüszőnövekedést, érést és ovulációt. A petefészek így sok kicsi, antrális tüszőből áll, amelyek soha nem válnak dominánssá. Ezeknek a tüszőknek a felhalmozódása a petefészek méretének növekedését okozhatja, és enyhén emelkedett bazális szérum ösztrogénszintet eredményezhet. Továbbra is ismeretlen, hogy miért alakul ki a PCOS és kiket érint, de úgy gondolják, hogy a genetika és a környezeti tényezők összetett kölcsönhatásban játszanak közre a kialakulásában és klinikai megjelenésében.
1. ábra: Két sejt van a petefészekben, amelyek hozzájárulnak az ösztrogéntermeléshez, és szinergikusan működnek. A theca-sejt az LH hatására a koleszterint két androgénné (androsztendion és tesztoszteron) alakítja át. Ezek az androgének ezután az alapmembránon keresztül a granulózasejtbe jutnak, amely az FSH hatására az aromatizációnak nevezett folyamat révén ösztrogénné alakítja őket. A túlzott LH-stimuláció tehát több androgént termel, mint amennyi ösztrogénné alakítható, így az ösztrogénszint soha nem emelkedik meg annyira, hogy LH-csapást generáljon, és a petefészekben hiperandrogén miliő alakul ki.
Diagnosztikai kritériumok
APCOS-t nem egy egyszerű tünet határozza meg vagy diagnosztizálja, és gyakran kizáró diagnózis azon nők esetében, akiknél oligo-ovuláció és bizonyíték van a hiperandrogenizmusra (például akne alopecia és hirsutizmus (férfias szőrnövekedés és textúra), miután más rendellenességeket kizártak. A betegség minden alkatú, méretű és hátterű nőt érint. Bár a tünetek már a menarche idején jelentkezhetnek, a legtöbb klinikus nem szívesen diagnosztizál egy viszonylag újonnan menstruáló serdülőt PCOS-szel, mivel a menstruációs ciklus szabálytalansága normális a menarche utáni első évben, és idővel megszűnhet. A ma leggyakrabban használt diagnosztikai kritériumokat 2003-ban a hollandiai Rotterdamban tartott nemzetközi szakértői munkaértekezleten felülvizsgálták, és a rotterdami kritériumok néven a következőket állapították meg: A PCOS csak akkor diagnosztizálható, ha a betegnél a három jellemző közül legalább kettő fennáll: oligo/anovuláció, hiperandrogenizmus (biokémiai vagy klinikai) és policisztás petefészek megjelenése az ultrahangvizsgálaton.A hiperandrogenizmust vagy klinikai (a klinikus által észlelt androgén tünetek) vagy biokémiai (például emelkedett szérum szabad tesztoszteronszintek) diagnosztizálják.
Ezeket a kritériumokat 2018-ban felülvizsgálta egy nemzetközi bizottság, amely néhány változtatást eszközölt. Először is, az érzékeny transzvaginális ultrahangkészülékek elérhetősége miatt a policisztás petefészekmorfológiát (PCOM) 20 vagy több tüsző (<10 mm) jelenléte jellemzi bármelyik petefészekben, vagy ≥ 10 ml-es petefészek térfogat bármelyik petefészekben a transzvaginális ultrahangvizsgálat szerint, gyakran a petefészek (vagy petefészek) perifériája körül elhelyezkedve. A 2018-as iránymutatások azt is kimondják, hogy ha egy nőnek szabálytalan a menstruációs ciklusa és hiperandrogenizmusa van, akkor az ultrahangvizsgálat nem szükséges a diagnózishoz, bár sok klinikus még mindig inkább ezt végzi. Az Anti-Mullerian Hormon (AMH) szintje gyakran emelkedett a PCOS betegeknél,bár ez nem specifikus a PCOS-re, mivel emelkedett szinteket lehet találni nőknél is, akiknek nincs ilyen betegségük. A PCOS-ben szenvedő nőknél az emelkedett AMH-szint azt tükrözi, hogy a preantrális és antrális stádiumban nagyobb számú tüsző van letartóztatva, amelyek nem peteérnek.
Először ki kell zárni a szabálytalan menstruációs ciklust okozó egyéb állapotokat (terhesség, hypo- és hyperthyreosis, petefészek-elégtelenség és hyperprolactinaemia) és a hyperandrogenizmust (veleszületett mellékvese hyperplasia, mellékvese tumor és androgénszekretáló tumor), ezért a szérum bHCG-szintek mellett bazális FSH- ésLH-szinteket, pajzsmirigy-stimuláló hormont (TSH), prolaktint, teljes és szabad tesztoszteront, 17hidroxi-progeszteront (17OHP), dehidroepiandroszteron-szulfátot (DHEAS) kell venni. Az egyik legnehezebb differenciáldiagnózis a funkcionális hipotalamikus amenorrheában (FHA) szenvedő nő megkülönböztetése a PCOS-ben szenvedő sovány nőtől. Klasszikusan az FHA-ban szenvedő nők BMI-je alacsony, de lehet az alacsony/normális tartományban is. Mindkét állapotot anovuláció és olyan petefészkek jellemzik, amelyek nyugalmi állapotban sok kis tüszővel rendelkeznek. Bár a hiperandrogenizmus nem része az FHA-nak, a betegségben szenvedő nőknél etnikai hirsutizmus is előfordulhat, ami tovább zavarja a klinikai képet. Az FHA és aPCOS megkülönböztetésének egyik módja a vérvizsgálat és az ultrahangvizsgálat. Az FHA-ban szenvedő nőknél gyakran alacsony vagy normális a bazális FSH- és LH-szint (a petefészkek hipostimulációja miatt) és alacsony az ösztrogénszint, míg a PCOS-ban szenvedő nőknél jellemzően emelkedett a szérum LH-szint és alacsony vagy normális az FSH-szint. Ultrahangon az FHA-ban szenvedő nők méhe és petefészkei kicsik vagy kicsik/normálisak, míg a PCOS-ban szenvedő nőknél jellemzően megnövekedett a petefészek térfogata (>10 ml).Az FHA és a PCOS közötti lehetséges kapcsolatra vonatkozó kutatások folyamatban vannak, mivel nem minden nőnél jelentkeznek mindkét állapot jellegzetes jellemzői, és az FHA és a PCOS néhány jellemzője átfedésben van.
Inzulinrezisztencia és leptinrezisztencia
Noha az inzulinrezisztencia (IR) diagnózisa nem része a Rotterdami kritériumoknak, a PCOS-ben szenvedő nőknél igen gyakori. Az emelkedett BMI növeli annak az esélyét, hogy egy PCOS-ben szenvedő nő IR-ben szenved, de még a PCOS-ben szenvedő, nem elhízott nőknél is sokkal nagyobb valószínűséggel alakul ki inzulinrezisztencia, mint PCOS nélküli, testméretükkel megegyező társaiknál. Az IR egészségügyi következményei mellett (mint például a metabolikus szindróma és a 2-es típusú diabetes mellitus) az IR súlyosbítja és hozzájárul a hiperandrogenizmushoz egy olyan betegpopulációban, amely már szenved tőle.
Az arany standard az inzulinrezisztencia diagnosztizálására a hiperinsulinémiás euglikémiás clamp használata, amelyet kórházi körülmények között kell elvégezni. A legtöbbek számára ez ésszerűtlen, ezért az IR indirekt vizsgálatát végzik. A PCOS-ben szenvedő, fogamzásgátló klinikai környezetben lévő nők esetében a javaslat az orális glükóztolerancia-teszt (OGTT) elvégzése, mivel a PCOS-ben szenvedő nőknél nagy a kockázata annak, hogy terhesség alatt csökkent glükóztolerancia és terhességi cukorbetegség alakul ki. Bár némileg időigényes, ez a vizsgálat előnyösebb, mint az éhgyomri plazma glükóz- és inzulinszintek, mivel a károsodott glükóztoleranciát korábbi szakaszban diagnosztizálhatja, BMI<25 kg/m2 , nem próbálnak teherbe esni, nincs személyes vagy családi anamnézisükben károsodott glükózérzékenység) legalább az alapszintű éhgyomri glükóz-, inzulin- és hemoglobinA1c-szintek meghatározása hasznos lehet, hogy “pillanatképet” kapjunk a beteg glikémiás állapotáról.
Ha egy nő PCOS-ben szenved, a túlsúly vagy elhízás fokozza a metabolikus következményeket. A fehér zsírsejtek anyagcsere-aktívak. Normális szinten védelmet nyújtanak, mivel biztonságos otthont nyújtanak a lipideknek, és távol tartják a zsírt a szervektől. Ha túl sok a zsírsejt, akkor túlterhelődhetnek és kipukkadhatnak, zsírsavakat szabadítva fel a véráramba, ami minden szervre hatással lehet. Ezek a zsírsejtek “beszorulnak” a szervek sejtjei közé, és merevvé, sérültté, kevésbé működőképessé teszik azokat, és krónikus gyulladást okoznak. Nem ritka, hogy a PCOS-ben szenvedő, elhízott nőknél “zsírmájat” diagnosztizálnak, mivel a máj különösen sérülékeny. Ezenkívül a túlzott mértékű elhízás állandósíthatja a meglévő hiperinzulinémiát és inzulinrezisztenciát azáltal, hogy felborítja a zsírszövet által termelt citokinek és hormonok kényes egyensúlyát (lásd a 2. ábrát), például csökkenti az inzulinérzékenységet fokozó citokinek termelését, és növeli a gyulladást és az inzulinrezisztenciát elősegítő citokinek termelését. A felesleges inzulin tovább járul hozzá a hasi elhízáshoz és a hiperandrogenizmushoz, ördögi kört hozva létre a PCOS betegeknél, amelyből nehéz lehet kilábalni.
2. ábra: A fokozott elhízás és a zsírsejtek ezt követő növekedése állandósíthatja a hiperinsulinémiát és az inzulinrezisztenciát azáltal, hogy felborítja a zsírszövet által termelt hormonok kényes egyensúlyát, például csökkenti az adiponektin, az inzulinérzékenységet növelő citokin termelését, és növeli másokét, amelyek elősegítik a gyulladást.
Az inzulinrezisztencia mellett a PCOS-ben és elhízásban szenvedő betegek szenvedhetnek attól is, amit egyesek leptinrezisztenciának neveznek. Egyes tanulmányok kimutatták, hogy az elhízott PCOS-es betegeknél a leptinszint magasabb, mint a sovány betegeknél. A leptin a zsírszövet által termelt fehérje, amely szabályozza a szervezet energiaegyensúlyát és étvágyát. Megfelelő működés esetén a leptin emelkedése azt jelzi az agynak, hogy csökkentse az ember étvágyát, a leptin csökkenése pedig ennek ellenkezőjét teszi, azt jelzi az agynak, hogy növelje az étvágyat az energiához szükséges üzemanyag biztosítása érdekében. Sok elhízott PCOS-betegnél azonban ez a rendszer hibás, és a zsírszövet növekedése miatt másodlagosan megnövekedett leptinkoncentráció ellenére a leptin hatékonysága csökken, ami leptinrezisztenciához vezet. A leptinrezisztenciát a túlsúly és az elhízás patogenezisének fontos kockázati tényezőjének tekintik, mivel a szervezet érzéketlen marad az emelkedett szintekre, és azt jelzi a nőnek, hogy még mindig éhes/nem jóllakott még evés után is. Sok PCOS-ben szenvedő nő panaszkodik arra, hogy e rezisztencia miatt “soha nem érzi magát jóllakottnak”, és folytatja az evést, ami a zsírszövet növekedéséhez vezet, ami fokozott leptinrezisztenciát eredményez, és állandósítja ezt a káros ciklust. Ennek eredményeképpen a PCOS-ben szenvedő nőknél gyakori a túlsúly és az elhízás állapota, a fogyás pedig lehetetlennek tűnhet, mivel az intuitív étkezés nem hatékony, ha az éhség és a jóllakottság jelzései megbízhatatlanok.
3. ábra: A HPO tengely zavara egy PCOS betegnél. A theca-sejtek túlzott LH-stimulációja a tesztoszteronszint emelkedését, androgén petefészek-környezetet és anovulációt (ami alacsony progeszteronszintet eredményez) eredményez. A zsírsejtek feleslegéből adódó megnövekedett leptinszint befolyásolja a GnRH-szekréciót. Az emelkedett inzulinszint hozzájárul a hiperandrogenizmushoz.
A csökkent leptinszekréció nemcsak a testsúlyt befolyásolja, hanem káros hatással lehet az ovulációra (lásd a 3. ábrát)és még a megtermékenyülésre is a normál testsúlyú PCOS betegeknél. Megváltoztatja a GnRH felszabadulását a hipotalamuszból, csökkentve az elülső agyalapi mirigy stimulációját (és ezáltal azFSH és LH szekréciót), és megakadályozva az érett petesejt kialakulását. Ezenkívül a granulosasejtek leptint is tárolnak és termelnek, és a magas leptinszint csökkenti aromatizációs kapacitásukat, ami végső soron zavarja a domináns tüsző azon képességét, hogy megfelelő mennyiségű ösztrogént termeljen (lásd az 1. ábrát). Egy kis, megfigyeléses vizsgálat közvetlen összefüggést talált a tüszőfolyadékban található leptin koncentrációja (FF-leptin) között (amelyet összefüggésbe hoztak a megtermékenyítési rátával) a sovány, PCOS-ben szenvedő, IVF-en átesett nőknél, összehasonlítva a normálisan ovuláló, testsúlyban megegyező nőkkel.
A szerzők
Jaclyn Carr, BSN
Brianna Giannotte, BSN
Monica Moore, MSN, RNC
Külön köszönet Dr. NeilChappellnek a cikk szerkesztésében nyújtott segítségéért.
You can visit the FertilityNurse Newsletter website here
Want to be notified about upcoming Fertility Newsletter posts here at The ObG Project?
Get the ObG Insider e-Newsletter ”