PMC

BEVEZETÉS

A beavatkozási vizsgálatokban a résztvevők egy része gyakran nem tartja be a protokollt. Ezek a “protokollsértések” különböző típusúak lehetnek: Egy vagy több résztvevő valamilyen okból nem kapja meg a megfelelő beavatkozást, amelyre randomizálták, véletlenül a másik vizsgálati ágba szánt beavatkozást kap, tiltott kísérő beavatkozásban részesül, vagy nem áll rendelkezésre a tervezett kimenetel értékeléséhez, akár a követés elvesztése miatt, akár más okból. A vizsgálati eredmények elemzése során a kutató hajlamos kizárni az ilyen “nem megfelelő” résztvevőket. A motiváció nem a megtévesztés, hanem az integritás, annak biztosítása, hogy az egyes vizsgálati ágakban a tervezett kezelést szigorúan betartó résztvevők között összehasonlítás történjen, és így értékelhető legyen az egyik beavatkozás valódi hatékonysága a másikhoz képest.

A fenti megközelítés látszólagos vonzereje ellenére azonban az ilyen kizárás több problémát is felvet. Ezek közé tartozik:

1. Sérti a randomizáció elvét. Egy kétkarú vizsgálatban a randomizáció csak az eredetileg randomizált módon biztosítja a két csoport összehasonlíthatóságát, azaz az ismert és ismeretlen zavaró tényezők vagy prognosztikai tényezők tekintetében való kiegyensúlyozottságát. Ha valamelyik csoportból vagy mindkét csoportból kizárnak néhány résztvevőt, a két csoportban maradó résztvevők már nem tekinthetők kiegyensúlyozottnak. A probléma a kizárások számának növekedésével egyre nagyobbá válik

2. Néha a nem megfelelés egy adott beavatkozással vagy a betegség súlyosságával függ össze. Például a tervezett kezelés befejezésére való képtelenség vagy az elfogadhatatlan mellékhatások megjelenése gyakoribb lehet a súlyos betegségben szenvedő betegeknél. Ezenkívül ezek gyakrabban fordulhatnak elő az aktív kezelési ágban, mint a placebókarban. Ezért azoknak a résztvevőknek a kizárása, akik nem fejezik be a kezelést vagy a tervezett nyomon követést, a súlyos betegségben szenvedő betegek differenciált kizárásához vezetne a kezelt csoportból, és a fennmaradó csoport valószínűleg nem hasonlítana a randomizáláskor kapott eredeti csoportra. Ezáltal a kezelés jobbnak tűnhet, mint amilyen valójában

3. A résztvevők kizárása az egyik vagy mindkét csoportban, különösen, ha számuk nagy, a mintanagyság és ezáltal a vizsgálat teljesítményének jelentős csökkenéséhez vezethet

4. A kizárások torzítást eredményezhetnek. Gyakran előfordul, hogy egy adott résztvevő kizárására vonatkozó döntést – legalábbis bizonyos mértékig – a vizsgáló ellenőrzi, aki kísértésbe eshet, hogy kizárja azokat a betegeket, akik egy adott karban nem teljesítenek jól

5. A vizsgálat célja annak felmérése, hogy egy csoportban hány olyan személy van, akik várhatóan hasznot húznak egy adott kezelésből. Azoktól, akik nem fejezik be a kezelést, természetesen nem várható, hogy hasznot húznak belőle. A kezelést befejezők között a reagálók aránya így a kezelés hatásának eltúlzott becslését adja – ez nem tükrözi pontosan azt a jótékony hatást, amely a klinikai gyakorlatban várható azok körében, akiknek az adott kezelést felírják.

Az ilyen problémák elkerülése (vagy minimalizálása) érdekében ajánlott az “Intention-to-Treat (ITT) elemzés” alkalmazása. Az ITT-elemzés elve az, hogy minden résztvevőt abban a csoportban kell elemezni, amelybe randomizálták, azaz úgy, mintha azt a beavatkozást kapták volna, amelyet kapniuk kellett volna, függetlenül a ténylegesen kapott kezeléstől. Fisher az ITT-t olyan elemzésként határozza meg, amely “minden randomizált beteget abba a csoportba von be, amelybe véletlenszerűen beosztották őket, függetlenül attól, hogy betartották-e a belépési kritériumokat, függetlenül a ténylegesen kapott kezeléstől, és függetlenül a kezelés későbbi visszavonásától vagy a protokolltól való eltéréstől.”

Az ITT elemzés alkalmazása biztosítja a csoportok közötti, a randomizáció révén elért összehasonlíthatóság fenntartását, a minta méretének fenntartását és a torzítások kiküszöbölését. Ezenkívül az ilyen elemzés során kapott eredmények jobban reprezentálják a klinikai gyakorlatot, mivel inkább a beavatkozás “hatékonyságával”, mint “eredményességével” foglalkoznak. Ezen előnyökre tekintettel az ITT-t ma a klinikai vizsgálatok elemzésének defacto szabványának tekintik, bár egy kisebbségi iskola szerint ez a megközelítés túl konzervatív.

A protokoll szerinti (PP) elemzés ezzel szemben csak azon betegek bevonását jelenti az elemzésbe, akik szigorúan betartották a protokollt. A PP-elemzés becslést ad a beavatkozás valódi hatékonyságáról, azaz azok körében, akik a tervezettnek megfelelően végezték el a kezelést. Azonban, mint fentebb tárgyaltuk, eredményei nem reprezentálják a valós élethelyzetet, és valószínűleg eltúlzott kezelési hatást mutatnak.

A “párhuzamos csoportos randomizált kontrollált vizsgálatok” jelentésére vonatkozó CONSORT-irányelvek azt javasolják, hogy mind az ITT-, mind a PP-elemzéseket jelenteni kell minden tervezett kimenetelre vonatkozóan, hogy az olvasók értelmezni tudják a beavatkozás hatását.

Természetesen vannak speciális helyzetek. Például a nem alá-fölérendeltségi vizsgálatokban különösen fontosnak tartják a PP-elemzés alkalmazását. Ennek részletes tárgyalása meghaladja e cikk kereteit, de erre a sorozat egy következő cikkében kerül sor.

A New England Journal of Medicine-ben nemrégiben közzétett randomizált vizsgálatban az allergén élelmiszerek korai (beavatkozási ág) és késleltetett (standard ág) bevezetését hasonlították össze a szoptatott gyermekek étrendjébe. Az elsődleges kimeneti eredmény az volt, hogy 1 és 3 éves kor között bármilyen élelmiszerrel szemben kialakult-e allergia. Az ITT-elemzés eredményei (1162 résztvevő) nem mutattak különbséget a csoportok között az elsődleges kimenetel tekintetében (intervenciós kar: 32/567 versus standard kar: 42/595 ; P = ns). A PP-elemzés (732 résztvevő) azonban azt mutatta, hogy a beavatkozási karban szignifikánsan alacsonyabb volt az ételallergia gyakorisága, mint a standard karban (5/208 vs. 38/524 ; P = 0,01). Érdekes megjegyezni, hogy a beavatkozási karban a résztvevőknek csak 32%-a (208/652) tartotta be a protokollt, míg a standard karban a résztvevők 88%-a (524/595). The authors have offered several explanations for this lack of compliance. Importantly, and in our opinion rightly, they gave precedence to the results of the ITT analysis over those of the PP analysis, and concluded that “the trial did not show the efficacy of early introduction of allergenic foods.”