Kedves szerkesztő,
A mi csoportunk és mások preklinikai in vitro és in vivo modelleket használtak, amelyek rávilágítottak a PPARβ/δ mint célpont potenciális terápiás előnyére a pulmonális artériás hipertónia (PAH) kezelésében. A PPARβ/δ szelektív agonistái gátolják a fibroblasztok és a pulmonális artériás érrendszeri simaizomsejtek növekedését, és megakadályozzák a jobb szív hipertrófiáját a PAH patkánymodellekben. A Pulmonary Circulation című szaklapban közzétett további munkák a PPARβ/δ aktiválásával összefüggő transzkriptomikai profilt és útvonalakat állapították meg a tüdőartéria szalagozás és a jobb szív hipertrófia modelljében.1 Ezek az eredmények és az a tény, hogy a PPARβ/δ fokozása a fokozott állóképességi teljesítményhez2 kapcsolódik, alátámasztja azt az elképzelést, hogy az ezen az útvonalon ható gyógyszerek előnyösek lehetnek a PAH-ban. Aggodalomra ad azonban okot legalább egy, a PPARβ/δ-t aktiváló gyógyszer, a GW501516, amelyet a GlaxoSmithKline plc (GSK) fejlesztett ki a 2000-es évek elején. Ezen aggályok ellenére, és bár embereken nem igazolták, a rágcsálókon végzett állóképességi edzéssel kapcsolatos vizsgálatok közzétételét követően jelentős illegális piac alakult ki a nem engedélyezett GW501516 (más néven Endurobol vagy Cardarine) számára, amely az emberi sportteljesítmény fokozására irányul.
APPARβ/δ agonistákat, köztük a GW501516-ot a hiperlipidémia és más szív- és érrendszeri betegségek kezelésére fejlesztették ki; a clinicaltrials.gov-on számos klinikai vizsgálatot regisztráltak (NCT00388180, NCT00318617, NCT00158899, NCT00841217). Bár hosszú távú klinikai adatok nem állnak rendelkezésre, a GW501516 rövid távú, embereken végzett vizsgálatokban javította a lipidprofilokat.3-5 Ugyanakkor a GW501516-tal és az osztályba tartozó potenciálisan más gyógyszerekkel kapcsolatban biztonsági aggályok merültek fel. Különösen fontos a GSK két absztraktja, amelyek szerint a GW501516 patkányokban6 és egerekben7 104 hetes adagolás után rákot okoz. Bár e tanulmányok egyike sem jelent meg teljes, szakmailag lektorált tanulmányként, ezek az összefoglalók nagy befolyással bírtak. A 4. fázisú vizsgálatot (NCT00841217) leállították, és a Nemzetközi Doppingellenes Ügynökség,8 a Health Canada,9 és legutóbb 2018 áprilisában a GW501516-ot Ausztráliában mérgező anyagnak minősítették.10 A PPARβ/δ pontos szerepe a rákban, különösen az emberben, azonban továbbra is tisztázatlan, mivel folyamatosan jelennek meg olyan jelentések, amelyek szerint az agonisták vagy növelik a különböző rákos megbetegedéseket, vagy védelmet nyújtanak velük szemben.11
Az ellentmondások ellenére a PPARβ/δ potenciálisan fontos terápiás célpont marad a PAH jövőbeli kezelésében. Most még több kutatásra van szükség a PPARβ/δ-t aktiváló gyógyszerek rákkeltő (és egyéb) mellékhatásainak teljes megértéséhez, mielőtt a PPARβ/δ-t olyan hosszú távú krónikus betegségek, mint a PAH kezelésére szolgáló terápiákká válhatnának. Különösen, amint a káros útvonalakat meg lehet különböztetni a védő útvonalaktól, nagy érdeklődésre tartana számot annak vizsgálata, hogy léteznek-e vagy fejleszthetők-e olyan szelektív modulátorok, amelyek specifikusan a PAH-t célozzák, miközben kímélik a pro-karcinogén aktivitást.