Farmakoterápiás csoport: Egyéb obstruktív légúti betegségek gyógyszerei, inhalációs szerek, antikolinergikumok
ATC kód: R03B B04
Hatásmechanizmus
A tiotropium-bromid egy hosszú hatású, specifikus, muszkarinreceptor-antagonista, a klinikai orvoslásban gyakran antikolinergikumnak nevezik. A tiotropium-bromid a hörgők simaizomzatában lévő muszkarinreceptorokhoz kötődve gátolja a paraszimpatikus idegvégződésekből felszabaduló acetilkolin kolinerg (hörgőszűkítő) hatását. Hasonló affinitással rendelkezik a muszkarinreceptorok M1-M5 altípusaihoz. A légutakban a tiotropium-bromid kompetitíven és reverzibilisen antagonizálja az M3 receptorokat, ami relaxációt eredményez. A hatás dózisfüggő volt és 24 óránál tovább tartott. A hosszú időtartam valószínűleg az M3 receptorról való nagyon lassú disszociációnak köszönhető, amely lényegesen hosszabb disszociációs felezési időt mutat, mint az ipratropium. N-kvaterner antikolinergikumként a tiotropium-bromid helyileg (hörgő)szelektív, ha inhalációval adják be, ami elfogadható terápiás tartományt mutat, mielőtt szisztémás antikolinerg hatás jelentkezne.
Farmakodinámiás hatások
A hörgőtágulás elsősorban helyi (a légutakra gyakorolt), nem szisztémás hatás. Az M2-receptorokról való disszociáció gyorsabb, mint az M3-ról, amely funkcionális in vitro vizsgálatokban az M3 receptor altípus szelektivitását váltotta ki (kinetikusan szabályozottan) az M2-vel szemben. A nagy hatékonyság és a lassú receptor disszociáció klinikai korrelátumát a COPD-s betegek jelentős és hosszú hatású hörgőtágításában találta meg.
Szív elektrofiziológia
Elektrofiziológia: Egy 53 egészséges önkéntes bevonásával végzett dedikált QT-vizsgálatban a SPIRIVA 18 mcg és 54 mcg (azaz a terápiás dózis háromszorosa) 12 napon keresztül nem hosszabbította meg jelentősen az EKG QT-intervallumát.
Klinikai hatékonyság és biztonságosság
A klinikai fejlesztési program négy egyéves és két hat hónapos randomizált, kettős vak vizsgálatot tartalmazott 2663 beteggel (1308 beteg kapott tiotropium-bromidot). Az egyéves program két placebo-kontrollált vizsgálatból és két aktív kontrollal (ipratropium) végzett vizsgálatból állt. A két hat hónapos vizsgálat egyaránt szalmeterol- és placebokontrollos volt. Ezek a vizsgálatok a tüdőfunkciót és az egészségi állapotra vonatkozó kimeneteleket, a nehézlégzést, a súlyosbodásokat és az egészséggel kapcsolatos életminőséget vizsgálták.
Tüdőfunkció
A naponta egyszer beadott tiotropium-bromid az első adagot követő 30 percen belül jelentős javulást eredményezett a tüdőfunkcióban (egy másodperc alatt kilégzésre kényszerített térfogat, FEV1 és kényszerített vitális kapacitás, FVC), amely 24 órán keresztül fennmaradt. A farmakodinamikai állandósult állapotot egy héten belül érték el, a hörgőtágulás nagy része a harmadik napon volt megfigyelhető. A tiotropium-bromid szignifikánsan javította a reggeli és esti PEFR-t (kilégzési csúcsáramlási sebesség) a betegek napi feljegyzései alapján. A tiotropium-bromid hörgőtágító hatása az egyéves alkalmazási időszak alatt is fennmaradt, toleranciára utaló jelek nélkül.
Egy 105 COPD-s beteggel végzett randomizált, placebo-kontrollált klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a hörgőtágulás a placebóval összehasonlítva a 24 órás adagolási intervallum alatt is fennmaradt, függetlenül attól, hogy a gyógyszert reggel vagy este adták-e be.
Klinikai vizsgálatok (12 hónapig)
Dyspnoe, terheléstűrés
A tiotropium-bromid szignifikánsan javította a dyspnoét (a Transition Dyspnoe Index segítségével értékelve.). Ez a javulás a kezelés teljes időtartama alatt fennmaradt.
A dyspnoe javulásának hatását a testmozgástűrésre két randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban vizsgálták 433 közepesen súlyos vagy súlyos COPD-s betegnél. Ezekben a vizsgálatokban a SPIRIVA hathetes kezelése a maximális munkaképesség 75%-ánál végzett kerékpáros ergometria során a tünetkorlátozott terheléses állóképességi időt jelentősen, 19,7%-kal (A vizsgálat) és 28,3%-kal (B vizsgálat) javította a placebóhoz képest.
Az egészséggel kapcsolatos életminőség
Egy 9 hónapos, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatban 492 betegnél a SPIRIVA javította az egészséggel kapcsolatos életminőséget, amelyet a St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) teljes pontszámával határoztak meg. A SPIRIVA-val kezelt betegek aránya, akik az SGRQ összpontszámában jelentős javulást értek el (azaz > 4 egységet), 10,9%-kal magasabb volt a placebóhoz képest (59,1% a SPIRIVA-csoportokban vs. 48,2% a placebocsoportban (p=0,029). A csoportok közötti átlagos különbség 4,19 egység volt (p=0,001; konfidenciaintervallum: 1,69 – 6,68). Az SGRQ-pontszám részterületeinek javulása 8,19 egység volt a “tünetek”, 3,91 egység az “aktivitás” és 3,61 egység a “mindennapi életre gyakorolt hatás” esetében. E különálló részterületek mindegyikének javulása statisztikailag szignifikáns volt.
COPD súlyosbodása
Egy 1829, közepesen súlyos vagy nagyon súlyos COPD-s beteggel végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a tiotropium-bromid statisztikailag szignifikánsan csökkentette a COPD súlyosbodását elszenvedő betegek arányát (32,2%-ról 27,8%-ra), és statisztikailag szignifikánsan 19%-kal csökkentette a súlyosbodások számát (1,05-ről 0,85 esemény/betegév). Ezenkívül a tiotropium-bromid csoportban a betegek 7,0%-a, míg a placebocsoportban a betegek 9,5%-a került kórházba COPD súlyosbodása miatt (p=0,056). A COPD miatti kórházi kezelések száma 30%-kal csökkent (0,25-ről 0,18 eseményre az expozíció betegévére vetítve).
Egy egyéves randomizált, kettős vak, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban összehasonlították a napi egyszeri 18 mikrogrammos SPIRIVA kezelés és a napi kétszer 50 mikrogrammos szalmeterol HFA pMDI kezelés hatását a közepes és súlyos exacerbációk előfordulására 7 376 COPD-s betegnél, akiknél az előző évben előfordult exacerbáció.
1. táblázat: Az exacerbációs végpontok összefoglalása
† Az idő a betegek 1. kvartilisére vonatkozik. Az eseményig eltelt idő elemzése a Cox-féle arányos veszélyek regressziós modell segítségével történt, (összevont) centrummal és kezeléssel mint kovariánssal; az arányszám a hazardrátára utal.
§ Az eseményig eltelt idő elemzése a Cox-féle arányos veszélyek regressziós modell segítségével történt, (összevont) centrummal és kezeléssel mint kovariánssal; az arányszám a hazardrátára utal. A betegek 1. kvartilisére vonatkozó időt nem lehet kiszámítani, mivel a súlyos exacerbációban szenvedő betegek aránya túl alacsony.
* Az eseményt szenvedett betegek számát a Cochran-Mantel-Haenszel-próbával elemeztük az összevont központ szerint rétegezve; az arány a kockázati arányra utal.
Hosszú távú klinikai vizsgálatok (több mint 1 év, legfeljebb 4 év)
Egy 4 éves, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatban, amelyben 5.993 randomizált beteg vett részt (3.006 beteg placebót és 2.987 beteg Spiriva-t kapott), a Spiriva által okozott FEV1 javulás a placebóhoz képest 4 éven keresztül állandó maradt. A betegek nagyobb hányada fejezte be ≥ 45 hónapos kezelést a Spiriva-csoportban, mint a placebocsoportban (63,8% vs. 55,4%, p<0,001). A FEV1 csökkenésének évesített mértéke a placebóhoz képest hasonló volt a Spiriva és a placebo között. A kezelés során 16%-kal csökkent a halálozás kockázata. A halálozás előfordulási aránya 4,79/100 betegév volt a placebocsoportban vs. 4,10/100 betegév a tiotropiumcsoportban (hazard ratio (tiotropium/placebo) = 0,84, 95% CI = 0,73, 0,97). A tiotropiummal történő kezelés 19%-kal csökkentette a légzési elégtelenség kockázatát (a nemkívánatos események jelentése alapján) (2,09 vs. 1,68 eset 100 betegévenként, relatív kockázat (tiotropium/placebo) = 0,81, 95% CI = 0,65, 0,999).
Tiotropium aktív kontrollált vizsgálat
A Spiriva HandiHaler és a Spiriva Respimat hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlítására hosszú távú, nagyszabású, randomizált, kettős vak, aktív kontrollált vizsgálatot végeztek 3 évig tartó megfigyelési időszakkal (5 694 beteg kapott Spiriva HandiHalert; 5 711 beteg kapott Spiriva Respimatot). Az elsődleges végpontok az első COPD súlyosbodásig eltelt idő, a teljes halálozásig eltelt idő és egy alvizsgálatban (906 beteg) a (dózis előtti) FEV1-érték.
Az első COPD súlyosbodásig eltelt idő számszerűen hasonló volt a vizsgálat során a Spiriva HandiHaler és a Spiriva Respimat esetében (kockázati arány (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02, 95%-os CI 0,97 és 1,08 között). Az első COPD súlyosbodásig eltelt napok mediánja 719 nap volt a Spiriva HandiHaler esetében és 756 nap a Spiriva Respimat esetében.
A Spiriva HandiHaler hörgőtágító hatása 120 héten keresztül tartós volt, és hasonló volt a Spiriva Respimathoz. A Spiriva HandiHaler és a Spiriva Respimat esetében a FEV1 átlagosan 0,010 L (95% CI -0,018-0,038-0,038 L) volt.
A Spiriva Respimatot és a Spiriva HandiHalert összehasonlító, forgalomba hozatalt követő TIOSPIR vizsgálatban a teljes halálozás, beleértve a vitális állapot nyomon követését is, hasonló volt a vizsgálat során a Spiriva HandiHaler és a Spiriva Respimat esetében (hazard ratio (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1.04, 95%-os CI 0,91-1,19).
Pediatrikus populáció
Az Európai Gyógyszerügynökség felmentést adott a Spiriva-val a COPD-ben és cisztás fibrózisban szenvedő gyermekpopuláció valamennyi alcsoportjában végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettség alól (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2. pontban).