A gerjesztés-összehúzódás kapcsolata (ECC) az a folyamat, amelynek során egy akciós potenciál összehúzódásra készteti a szívizomsejtet, majd ezt követően relaxáció következik. Az alábbi ábra és szöveg összefoglalja a szívizom gerjesztés-összehúzódás kapcsolása során lejátszódó néhány kulcsfontosságú eseményt:
A szívgerjesztés-összehúzódás kapcsolás kulcsfontosságú lépései:
- A szarkolemma mentén és a transzverzális tubulus (T-tubulus) rendszerbe lefelé haladó akciós potenciálok depolarizálják a sejtmembránt.
- A feszültségérzékeny dihidropiridin (DHP) receptorok (L-típusú kalciumcsatornák) megnyílnak, hogy az akciós potenciál 2. fázisában kalcium beléphessen a sejtbe.
- A kalcium-beáramlás kiváltja a kalcium ezt követő felszabadulását, amely a szarkoplazmatikus retikulumban (SR) a kalcium-felszabadító csatornákon (“ryanodin-receptorok”) keresztül tárolódik, és az intracelluláris kalcium-koncentrációt körülbelül 10-7-ről 10-5 M-re növeli.
- A szabad kalcium kötődik a troponin-C-hez (TN-C), amely a vékony filamentumokhoz kapcsolódó szabályozó komplex része. Amikor a kalcium a TN-C-hez kötődik, ez a szabályozó komplexben olyan konformációs változást idéz elő, hogy a troponin-I (TN-I) az aktin molekulán olyan helyet tár fel, amely képes a miozin fején található miozin ATP-ázhoz kötődni. Ez a kötődés ATP-hidrolízist eredményez, amely energiát szolgáltat az aktin-myozin komplexben bekövetkező konformációs változáshoz. E változások eredménye a miozinfejek és az aktin közötti mozgás (“ratcheting”), amelynek következtében az aktin és a miozin filamentumok egymás mellett csúsznak el, ezáltal rövidül a szarkomer hossza. A ratcheting-ciklusok addig tartanak, amíg a citoszolikus kalcium emelkedett marad.
- A 2. fázis végén a kalcium bejutása a sejtbe lelassul, és a kalciumot egy ATP-függő kalciumpumpa (SERCA, sarco-endoplazmatikus retikulum kalcium-ATPáz) szekvenálja az SR-ben, így csökken a citoszolikus kalciumkoncentráció és a kalcium távozik a TN-C-ből. Mennyiségileg kisebb mértékben a citoszolikus kalciumot a nátrium-kalciumcserélő pumpa szállítja ki a sejtből. A kalcium TN-C-ből való kioldása konformációs változást idéz elő a troponinkomplexben, ami ismét az aktin kötőhely TN-I gátlásához vezet. A ciklus végén egy új ATP kötődik a miozinfejhez, kiszorítva az ADP-t, és a szarkomer kezdeti hossza helyreáll.
A citoszolikus kalcium koncentrációját növelő mechanizmusok növelik a hidrolizált ATP mennyiségét és az aktin és miozin kölcsönhatások által létrehozott erőt, valamint a rövidülés sebességét. Fiziológiailag a citoszolikus kalciumkoncentrációt elsősorban béta-adrenoceptorral kapcsolt mechanizmusok befolyásolják. A béta-adrenerg stimuláció, mint a szimpatikus idegek aktiválásakor, növeli a cAMP-ot, amely viszont aktiválja a protein-kinázt, hogy az L-típusú kalciumcsatornákon keresztül növelje a kalcium bejutását a sejtbe. Az IP3 jelátviteli útvonal aktiválása szintén serkentheti a kalcium felszabadulását az SR-ből az SR-en található IP3 receptorokon keresztül. Továbbá a cAMP-függő protein-kináz aktiválása foszforilál egy fehérjét (foszfolamban) az SR-en, amely normális esetben gátolja a kalciumfelvételt. A foszfolambánnak ez a gátlástalanítása az SR által történő kalciumfelvétel megnövekedett sebességéhez vezet. Ezért a béta-adrenerg stimuláció növeli az összehúzódás erejét és rövidülési sebességét (azaz pozitív inotrópia), és növeli a relaxáció sebességét (azaz pozitív lusitrópia).
Az ECC másik lehetséges szabályozási mechanizmusa a TN-C kalcium-affinitásának megváltoztatásában rejlik. Vannak olyan vizsgált gyógyszerek, amelyek fokozzák a TN-C kalcium-affinitását, és ezáltal pozitív inotróp hatást gyakorolnak a szívre. E gyógyszerek egyik lehetséges hátránya azonban az, hogy a TN-C kalciumhoz való fokozott kötődése csökkentheti a relaxáció sebességét, ami diasztolés diszfunkciót okozhat.
A szisztolés szívelégtelenségben az ECC több különböző helyen is károsodhat. Először is, csökkenhet a kalcium beáramlása a sejtbe az L-típusú kalciumcsatornákon keresztül (ami a jelátvitel károsodásából ered), ami csökkenti a későbbi kalciumfelszabadulást az SR-ből. Csökkenhet a TN-C kalcium-affinitása is, így a troponinkomplex közelében a kalcium adott növekedése kevésbé aktiválja a szívösszehúzódást. A diasztolés szívelégtelenség egyes formáiban bizonyíték van arra, hogy az SR ATP-függő kalciumpumpájának működése károsodott. Ez a hiba késleltetné a kalcium felvételének sebességét az SR által és csökkentené a relaxáció sebességét, ami diasztolés diszfunkcióhoz vezet.
Újrafogalmazva 2017.12.20