The Renal Collecting Duct Rises to the Defence

Abstract

Mikor sérülés történik, az azt jelenti, hogy a támadás legyőzte a védekezést. A tubulointerstitialis sérülés fontos szerepet játszik az akut vesekárosodásban (AKI) és a krónikus vesebetegségben (CKD), és a végstádiumú vesebetegséghez vezető közös útvonal, de hogy a vese tubulointerstitium hogyan védekezik a támadás ellen, kevéssé ismert. Az újonnan felmerülő bizonyítékok arra utalnak, hogy a gyűjtőcsatornák (CD), amelyek a nefronokból származó vizeletet módosítják és az ureterbe ürítik, kulcsfontosságú védelmet nyújtanak a tubulointerstitiumnak a sérüléssel szemben; továbbá a fiziológiailag a CD-kre korlátozódó kanonikus vese-A-vitamin jelátvitel kulcsfontosságú szabályozója lehet ennek a védőmechanizmusnak. Ezt a hipotézist in vitro, in vivo és klinikai vizsgálatokkal lehet tesztelni, különösen a CD-k kulcsfontosságú molekuláris szabályozóinak elnyomása vagy fokozása révén, hogy az AKI és a CKD modelljeiben megfigyelhessük a kialakuló fenotípusokat. E hipotézis további vizsgálata az AKI és a CKD diagnózisának, megelőzésének és kezelésének új stratégiáihoz vezethet.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Háttér

A veséket és a vesegondozást gyakran tekintik “saját sikerük áldozatainak”. A vesék figyelemre méltó funkcionális tartalékokkal rendelkeznek, és a veseorvoslás a legsikeresebbek közé tartozik a helyettesítő terápiák terén, amikor a vesék mégis meghibásodnak . A végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, dialízisre vagy veseátültetésre szoruló betegek életben maradhatnak, de ezek a terápiák költségesek, a donorszervek hiánycikkek, és a halálozási arány magas – az ilyen terápiákban részesülő fiatal betegek (20-49 évesek) 16-25-ször nagyobb valószínűséggel halnak meg 1 éven belül, mint az életkoruknak megfelelő általános népesség . Az akut vesekárosodás (AKI) és a krónikus vesebetegség (CKD) aránya világszerte növekszik, és az interkalált AKI-CKD szindróma továbbra is több ESRD-t és halálozást okoz. A nefrológiai közösség támogatja a “0by25″ kezdeményezést az AKI-ra vonatkozóan (nulla megelőzhető halálozás 2025-ig)” , de kevés hatékony stratégia létezik az AKI, a CKD és az ESRD-hez vezető progresszió megelőzésére.

Miért ilyen megoldhatatlan probléma az AKI és a CKD? A kérdés megválaszolásához érdemes megemlíteni az Amerikai Nephrológiai Társaság korábbi elnökeinek tanácsát: “hangsúlyt kell fektetnünk az innovációra” és “új utakat kell építenünk a vese egészségéhez”.

“A modern orvostudomány tanulhat a hagyományos gyakorlatokból” – állapította meg a GP-TCM, az Európai Unió hetedik keretprogramjának első, a hagyományos kínai orvoslás (TCM) korszerűsítésére irányuló koordinációs intézkedése. Nephrológusként és a konzorcium vezető kutatójaként úgy gondolom, hogy a modern nefrológia innovációját katalizálhatja a Sárga Császár belső kánonjának bölcsessége, az Egyesült Nemzetek Nevelésügyi, Tudományos és Kulturális Szervezete által a világ emlékezetének nyilvántartásába felvett TCM-klasszikus, amely szerint: “Ha elegendő belső védő qi van, a patogén tényezők nem tudnak ártani a szervezetnek; ha a patogén tényezők kárt okoznak, akkor a belső qi hiányos lehet”. A qi itt a szervezet belső mechanizmusait jelenti, amelyek védekeznek a támadás ellen.

A nefrológiában azonban az AKI-val és a CKD-vel kapcsolatos eddigi munkák többsége arra összpontosított, hogy a támadások hogyan károsítanak, és viszonylag kevésbé vették figyelembe a vesében lévő védekező mechanizmusokat. Különösen, bár a tubulointerstitialis károsodás fontos szerepet játszik az AKI-ben, és a progresszív tubulointerstitialis károsodás az ESRD-hez vezető közös útvonal , a védőmechanizmusok, amelyekkel a vese tubulointerstitium védekezik a különböző károsító ingerekkel szemben, kevéssé ismertek.

Hipotézis

Laboratóriumom legújabb eredményei által inspirálva feltételezem, hogy a gyűjtőcsatornák (CD) kulcsszerepet játszanak a tubulointerstitium védelmében, és a retinsav (RA) és az RA-receptorok (RAR) által közvetített kanonikus A-vitamin jelátvitel szabályozza őket.

A CD-k kulcsfontosságú védelmi szerepét alátámasztó bizonyítékok

Az AKI-vel és a CKD-vel kapcsolatos tanulmányok hagyományosan a glomerulusokra, a proximális tubulusokra és az érrendszerre összpontosítottak, a distalis tubulusokat és a CD-ket pedig nagyrészt elhanyagolták. Különösen a CD-k az egyetlen olyan tubulusok, amelyek a vese nagy részét átfogják, és ideális helyzetben vannak a teljes tubulointerstitialis kompartment védelmére.

A vízhomeosztázist szabályozó fősejtek és a sav-bázis egyensúlyt szabályozó interkalált sejtek mellett a CD-k speciális, javulás- és regeneráció-védő mesenchymális őssejtekkel és védelmi molekulákkal, például antimikrobiális β-defenzinekkel és anti-fibrotikus mikroRNS-ekkel rendelkeznek. A felnőtt vesében számos, a vesefejlődés szempontjából kulcsfontosságú gén, például a Pax2, a Wnt4 és a Wnt7b expressziója szintén a CD-kre korlátozódik . Lehet, hogy ezek a gének védő szerephez alkalmazkodnak? Továbbá a CD-k rendelkeznek RA/RAR fiziológiai jelátvitellel . Az RA/RAR-ok védelmi szerepére rávilágít az A-vitamin-hiányos étrenddel táplált patkányok pyelonephritisre és urolithiasisra való fogékonysága . Mivel az RA hatásos az AKI és a CKD számos modelljének kezelésében, a CD-kben lévő endogén RA/RAR-ok evolúciósan szelektálódhattak a sérülések elleni védelem érdekében. Az RA/RAR-ok CD-sejtekben betöltött szerepének pontos meghatározása érdekében laboratóriumom pángenomikai szinten katalogizálta az RA/RAR-függő mRNS-eket a CD-sejtekben, amelyek alátámasztják az RA/RAR jelátvitel kritikus szerepét a fertőzés elleni védekezésben (Ppbp, Lcn2, Upk3b), gyulladásban (Ppbp, Cpm, Muc20) és fibrózisban (Bmp7) szerepet játszó génexpresszió fenntartásában. Így a RA/RAR jelátvitel a CD-ben, beleértve a célgénjeit is, a tubulointerstitialis károsodás elleni védekezés fontos szabályozójaként szolgálhat.

Újabb bizonyítékok utalnak arra, hogy a vese RA/RAR jelátvitel fontos szerepet játszik az AKI-ban és a CKD-ben. Az AKI rendeződésében a CD-k viszonylag megkímélik és a renális RA/RAR aktivitás megnövekszik . Ezzel szemben az egyoldali ureterelzáródás által kiváltott progresszív CKD-ben a vese RAR expressziója csökken , és a diabéteszes nefropátiában szenvedő egerekben a RA/RAR jelátvitel vesespecifikus károsodása figyelhető meg . A laboratóriumomban végzett munka kimutatta, hogy az endogén RA/RAR aktivitás konzerválódik mind az egér, mind az emberi CD sejtekben, beleértve a kortikális és medulláris CD sejteket és a CD-ből származó mesenchymális őssejteket (Xu , publikálatlan adatok). Továbbá, az albumin specifikusan és dózisfüggően elnyomja az RA/RAR aktivitást a CD sejtekben, ami arra utal, hogy az albuminuria, a CKD progressziójának vezető kockázati tényezője, hozzájárulhat a CKD progressziójához azáltal, hogy elnyomja az RA/RAR aktivitást a CD sejtekben (Xu , nem publikált adatok). Ezenkívül az angiotenzin II, az aldoszteron, az endotoxin és a magas glükóz, amelyek mind hozzájárulnak a CKD kialakulásához, dózisfüggően elnyomják a RA/RAR jelátvitelt a CD sejtekben, míg a gentamicin és az arisztolokinsav, amelyekről ismert, hogy AKI-t indukálnak, fokozzák a jelátvitelt a tenyésztett CD sejtekben (Xu , nem publikált adatok). Így úgy tűnik, hogy a RA/RAR jelátvitel a CD sejtekben az AKI és a CKD kockázati tényezők általi szabályozás konvergenciapontja, és az AKI és a CKD megelőzésének és kezelésének új célpontja lehet.

Központi kérdések és a hipotézis tesztelésére javasolt legfontosabb kísérletek

A CD sejtek szerkezetileg és funkcionálisan fontosak a vese számára. A vizeletnek a nefronokból a húgyvezetékekbe történő elvezetésére szolgálnak, és alapvető szerepet játszanak a folyadék- és elektrolit-homeosztázis fenntartásában. Ezért a CD-k feltételezett új védelmi szerepének tesztelésére javasolt kísérleteknek először biztosítaniuk kell, hogy a CD-k klasszikus szerkezeti és funkcionális szerepe megmaradjon. A CD-k védő szerepének meghatározásához fontos a CD-k potenciális védőhatásainak azonosítása és funkcióik vizsgálata, és az ilyen kísérleteket molekuláris, szubcelluláris és sejtszinten gondosan kell megtervezni. Kezdetben molekuláris szinten javaslom a Pax2, a Wnt4, a Wnt7b és az RA/RAR jelátvitel szerepének vizsgálatát a CD-kben, mint védő effektorok AKI és CKD modellekben , míg más jelölt gének és jelek azonosítására kerül sor. A következő kulcsfontosságú kérdéseket szeretném javasolni: Hogyan tartják fenn a CD sejtek az ellenálló képességet? Hogyan védik a CD-k a többi tubulointerstitialis sejtet? Milyen szerepet játszanak a CD-specifikus génexpresszió, az RA/RAR jelátvitel és a CD-ből származó mikrovezikulák és mesenchymális őssejtek a vese tubulointerstitialis védelmében? Hogyan hatnak egymásra ezek a mechanizmusok? Hogyan szabályozódik a CD-védelem AKI és CKD esetén? A CD-védelem kudarca okozza-e a súlyosabb AKI-t, a krónikus állapotot és a CKD progresszióját? Szekretálnak-e a CD-k védekező molekulákat a vizeletbe, és expresszálnak-e védekező biomarkereket a biopsziált veseszövetben? Ezek a biomarkerek előre jelezhetik a prognózist és irányíthatják a kezelést? Végül, lehet-e új terápiákat kidolgozni az AKI, az AKI CKD-be való átmenetének és a CKD ESRD-be való progressziójának megelőzésére a CD védekezés modulálásával?

Az annak vizsgálatára, hogy a CD sejtek, beleértve a fő sejteket, az interkalált sejteket és a CD-eredetű mesenchymális őssejteket, védik-e és hogyan védik a többi vesesejtet, hasznos in vitro modell lehet e CD-eredetű sejtek és más sejtek együttes tenyésztése különböző típusú stressz és nefrotoxinok jelenlétében. A Pax2, Wnt4, Wnt7b és más érdekes gének feltételes, CD-specifikus deléciója, csendesítése vagy overexpressziója állatmodellekben in vivo bizonyítani fogja e gének AKI-ban és CKD-ben betöltött szerepét a CD-kben. Annak megállapítására, hogy a CD-ben lévő RA/RAR jelátvitel fontos szerepet játszik-e az AKI-ban és a CKD-ben, a vese RA/RAR aktivitásának tér-időbeli változásai különböző AKI és CKD modellekben vizualizálhatók és számszerűsíthetők RA/RAR aktivitás riporter egerekben ; és ahogy az 1. ábrán látható, AKI és CKD modelleket lehet indukálni transzgenikus egerekben, amelyekben a CD-ben lévő RA/RAR jelátvitelt feltételesen elnyomják vagy fokozzák.

A CD-k bármely javasolt védőszerepének specificitásának vizsgálatához fontos összehasonlítani a CD-kben és más tubulusokban lévő specifikus gének és jelek szerepét. Például a mikroRNS biogenezis elnyomása a CD-kben, de nem a proximális tubulusokban vesefibrózishoz vezet, ami alátámasztja a CD-k specifikus szerepét az antifibrotikus mikroRNS-ek ellátásában . Ezzel szemben a TGF-β II. típusú receptor deléciója a CD-kben vagy a proximális tubulusokban hasonló pro-fibrotikus fenotípushoz vezet, ami arra utal, hogy a TGF-β II. típusú receptor antifibrotikus hatása a CD-kben nem egyedi .

A CD-kben számos gén (pl. Pax2, Wnt4 és Wnt7b) és jel (pl. RA/RAR jelátvitel), amelyek potenciális protektorok, nélkülözhetetlenek a vese fejlődésében. Így a gének elnémítása vagy az RA/RAR jelátvitel feltétel nélküli elnyomása a magzati vese fejlődési rendellenességéhez és embrionális letalitáshoz vezethet, megakadályozva ezzel a felnőttkori AKI-ban és CKD-ben betöltött szerepük további vizsgálatát. Hipotézisem teszteléséhez megbízható feltételes génkiütésre vagy transzgénekre lesz szükség, amelyek elősegítik a feltételes génexpressziós változásokat kifejezetten a felnőtt vese-CD-kben. A CD-specifikus génmódosítás azonban továbbra is kihívást jelent. A Hoxb7, az Aqp2 és az Atp6v1b1 promótereit használják leggyakrabban a CD-kben történő szelektív génexpresszió szabályozására, de a Hoxb7 promóteraktivitása nem korlátozódik szigorúan a CD-kre ; az Aqp2 csak a CD fősejtekben és a CD-ből származó mesenchymális őssejtekben fejeződik ki , míg az Atp6v1b1 csak a CD interkalált sejtekben és néhány hibrid sejtben fejeződik ki . Így továbbra is kihívást jelent a pán-CD-sejt-specifikus promóterek megtalálása. A különböző egér CD-sejtek egysejtes transzkriptomikai elemzése alapján, hogy a felnőttkorban az összes fő CD-sejtet megcélozzák, a legjobb megközelítések még mindig a célgének indukálható deléciója vagy a Hoxb7 promóter vagy az Aqp2 és az Atp6v1b1 promóterek által közvetített túlterjedése lehet.

Klinikai és állatmodellekben, hogy a CD-eredetű vizelet mikrovezikulumok AKI-ban és CKD-ben jelenthetik-e a védekező képesség aktiválását vagy kudarcát, és így előre jelezhetik a betegség előrejelzését, érdemes vizsgálni. A betegek biopsziáiból vagy az AKI és CKD állatmodelljeiből mikrodisszekált CD-ket és más tubulusokat mélyreható elemzésnek lehetne alávetni a CD-védekezés új mediátorainak felfedezése érdekében. Végül, az AKI és a CKD megelőzése és kezelése érdekében fel lehetne tárni a CD-k védőmechanizmusait mozgósító retinoidokat és nem retinoid terápiákat.

Következtetések

A CD-k új szerepét javasoljuk a vese tubulointerstitium védelmében, kiegészítve a vizelet folyadék- és elektrolit-összetételének szabályozásában betöltött szerepüket. E hipotézis további vizsgálata paradigmaváltáshoz vezethet a vese egészségének megértésében, és új stratégiákhoz vezethet az AKI és a CKD diagnózisában, megelőzésében és kezelésében. Bár ez az írás a vesére összpontosít, a CD-k a szív védelmében is fontosak . Tekintettel arra, hogy a modern orvoslásban általában figyelmen kívül hagyják a nem immunrendszeri védekezési mechanizmusokat, reméljük, hogy ez a különcikk nemcsak a nefrológusokat, hanem más orvosokat és orvostudósokat is arra ösztönöz, hogy az egészséget és a betegséget a támadás és a védekezés közötti egyensúly és egyensúlyhiány fényében fogják fel.

Köszönet

A szerző szeretne köszönetet mondani prof. Leon G Fine (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA), Dr. Jeffrey Kopp (NIH, Bethesda, MD, USA), Prof. Jill T Norman, Prof. Patricia Wilson és Prof. Robert Unwin (University College London, UK), Prof. Frederick Tam (Imperial College London, UK), Prof. Donald Fraser (Cardiff University, UK), valamint a King’s College London munkatársainak (dr. Alexandros Papadimitriou, Prof. Bruce M Hendry, Prof. Claire Sharpe és Prof. Sir Robert Lechler) a hasznos vitákért. Ezt a különcikket a néhai Peter John Hylands professzornak, a Gyógyszerészeti Tudományok Intézetének korábbi vezetőjének és a King’s College London Integratív Kínai Orvostudományi Központjának korábbi társigazgatójának ajánljuk pótolhatatlan mentorálásáért, felbecsülhetetlen együttműködéséért és inspiráló bátorításáért és támogatásáért.

Tájékoztató nyilatkozat

A szerzőnek nincs bejelenteni való összeférhetetlensége.

Finanszírozási források

Ezt a munkát a Kidney Research UK és az Európai Unió támogatta.

A szerző hozzájárulása

Dr. Qihe Xu fogalmazta meg és írta ezt a tanulmányt.

Author Contacts

Article / Publication Details

Copyright / Gyógyszeradagolás / Jogi nyilatkozat

Copyright: Minden jog fenntartva. A kiadó írásbeli engedélye nélkül a kiadvány egyetlen része sem fordítható le más nyelvekre, nem reprodukálható vagy hasznosítható semmilyen formában vagy bármilyen elektronikus vagy mechanikus eszközzel, beleértve a fénymásolást, a rögzítést, a mikromásolást, vagy bármilyen információtároló és -kereső rendszerrel.
Drogadagolás: A szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak érdekében, hogy a szövegben szereplő gyógyszerkiválasztás és adagolás megfeleljen a kiadás időpontjában érvényes ajánlásoknak és gyakorlatnak. Tekintettel azonban a folyamatos kutatásokra, a kormányzati szabályozás változásaira, valamint a gyógyszerterápiával és a gyógyszerreakciókkal kapcsolatos információk folyamatos áramlására, az olvasót arra kérik, hogy ellenőrizze az egyes gyógyszerek betegtájékoztatóját az indikációk és az adagolás esetleges változásai, valamint a hozzáadott figyelmeztetések és óvintézkedések tekintetében. Ez különösen fontos, ha az ajánlott szer új és/vagy ritkán alkalmazott gyógyszer.
Kizáró nyilatkozat: A kiadványban szereplő kijelentések, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzők és közreműködők, nem pedig a kiadók és a szerkesztő(k) sajátjai. A reklámok és/vagy termékreferenciák megjelenése a kiadványban nem jelent garanciát, jóváhagyást vagy jóváhagyást a reklámozott termékekre vagy szolgáltatásokra, illetve azok hatékonyságára, minőségére vagy biztonságosságára vonatkozóan. A kiadó és a szerkesztő(k) nem vállalnak felelősséget a tartalomban vagy a hirdetésekben hivatkozott ötletekből, módszerekből, utasításokból vagy termékekből eredő személyi vagy vagyoni károkért.