Uloric

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

Az ULORIC, egy xantin-oxidáz-gátló, terápiás hatását a szérum húgysavszint csökkentésével éri el.Az ULORIC várhatóan nem gátolja a purin- és pirimidinszintézisben és -anyagcserében részt vevő egyéb enzimeket terápiás koncentrációban.

Farmakodinamika

A húgysav- és xantinkoncentrációra gyakorolt hatás

Egészséges betegeknél az ULORIC a szérum 24 órás átlagos húgysavkoncentrációjának dózisfüggő csökkenését és a szérum 24 órás átlagos xantinkoncentrációjának növekedését eredményezte.Emellett csökkent a teljes napi húgysavkiválasztás. A teljes napi vizelet-xantin-kiválasztás is növekedett. A 24 órás átlagos szérum húgysavkoncentráció százalékos csökkenése 40% és 55% között volt a 40 mg és 80 mg napi adagok expozíciós szintjén.

Hatás a szív repolarizációjára

Az ULORIC hatását a QTc-intervallummal mért szívakkarizációra értékelték egészséges és köszvényes betegeknél. Az ULORIC napi 300 mg-os adagokig (a maximálisan ajánlott napi adag 3,75-szöröse), állandósult állapotban nem mutatott hatást a QTc-intervallumra.

Farmakokinetika

Egészséges betegeknél a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (Cmax)és AUC értéke dózisarányosan nőtt a 10 mg (a legalacsonyabb ajánlott adag 0,25-szöröse) és 120 mg (a maximális ajánlott adag 1,5-szerese) közötti egyszeri és többszörös adagok után. Nincs felhalmozódás, ha a terápiás adagokat 24 óránként adják be. A febuxosztát látszólagos átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t½) körülbelül 5-8 óra.A populációs farmakokinetikai elemzésekkel becsült febuxosztát farmakokinetikai paraméterek a hiperurikémiás és köszvényes betegeknél hasonlóak voltak az egészséges betegeknél becsült paraméterekhez.

Az abszorpció

A szájon át történő adagolást követően a radioaktívan jelölt febuxosztát felszívódását legalább 49%-ra becsülték (a vizeletben visszanyert teljes radioaktivitás alapján). A febuxosztát maximális plazmakoncentrációja az adagolás után 1 és 1,5 óra között következett be. Többszöri szájon át történő 40 mg-os és 80 mg-os napi egyszeri adagolást követően a Cmax körülbelül 1,6 ± 0,6 mcg/ml (N=30), illetve 2,6 ± 1,7 mcg/ml (N=227). A febuxosztát tabletta abszolút biológiai hasznosulását nem vizsgálták.

Napi egyszeri 80 mg-os adagok többszöri, magas zsírtartalmú étkezést követően a Cmax 49%-kal, illetve az AUC 18%-kal csökkent. A szérum húgysavkoncentráció százalékos csökkenésében azonban nem észleltek klinikailag szignifikáns változást (58% tápláltan vs. 51% éhgyomorra). Így az ULORIC étkezés nélkül is bevehető.

Magnéziumhidroxidot és alumínium-hidroxidot tartalmazó savlekötő szer egyidejű bevétele 80 mg egyszeri ULORIC adaggal kimutatták, hogy késlelteti a febuxosztát felszívódását (körülbelül egy órával) és a Cmax 31%-os és az AUC∞ 15%-os csökkenését okozza. Mivel a gyógyszerhatással nem a Cmax, hanem az AUC volt kapcsolatban, az AUC-ban megfigyelt változást nem tekintették klinikailag szignifikánsnak. Ezért az ULORIC savlekötő szerek alkalmazása nélkül is szedhető.

eloszlás

A febuxosztát átlagos látszólagos eloszlási térfogata (Vss/F) az állandósult állapotban körülbelül 50 L volt (CV ~40%). A febuxosztát plazmafehérje-kötődése megközelítőleg 99,2% (elsősorban albuminhoz), és állandó a 40 mg és 80 mg-os adagokkal elért koncentrációtartományban.

Metabolizmus

A febuxosztát kiterjedten metabolizálódik mind az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) enzimek, köztük az UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 és UGT2B7 enzimek konjugációjával, mind a citokróm P450 (CYP) enzimek, köztük a CYP1A2, 2C8 és 2C9, valamint a nem-P450 enzimek oxidációjával. Az egyes enzimizoformák relatív hozzájárulása a febuxosztát metabolizmusában nem egyértelmű. Az izobutil oldallánc oxidációja négy farmakológiailag aktív hidroxi-metabolit képződéséhez vezet, amelyek mindegyike az emberek plazmájában sokkal kisebb mértékben fordul elő, mint a febuxosztát.

Elimináció

A febuxosztát máj- és veseutakon keresztül egyaránt eliminálódik. A 14Clabelezett febuxosztát 80 mg-os orális adagját követően a vizeletben a dózis kb. 49%-a került ki változatlan febuxosztátként (3%), a gyógyszer acilglükuronidjaként (30%), ismert oxidatív metabolitjaiként és konjugátumaiként (13%), valamint egyéb ismeretlen metabolitokként (3%). A vizelettel történő kiválasztáson kívül az adag körülbelül 45%-a a székletben változatlan febuxosztátként (12%), a gyógyszer acilglükuronidjaként (1%), ismert oxidatív metabolitjaiként és konjugátumaiként (25%), valamint egyéb ismeretlen metabolitokként (7%) került ki.

A febuxosztát látszólagos átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t½)körülbelül 5-8 óra volt.

Specifikus populációk

Időskorú betegek

A febuxosztát és metabolitjainak Cmax-értéke és AUC-értékeaz ULORIC többszöri orális adagját követően időskorú betegeknél (≥65 év)hasonló volt, mint fiatalabb betegeknél (18-40 év). Ezenkívül a szérum húgysavkoncentráció százalékos csökkenése hasonló volt az idős és a fiatalabb betegek között. Idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

Veseelégtelenségben szenvedő betegek

Egy dedikált I. fázisú farmakokinetikai vizsgálatban az ULORIC többszörös 80 mg-os adagját követően egészséges, enyhe (Clcr 50-80 ml/min), közepes (Clcr 30-49 ml/min) vagy súlyos (Clcr 10-29 ml/min) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a febuxosztát Cmax értéke nem változott a normál vesefunkciójú (Clcr több mint 80 ml/min) betegekhez képest. A veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a febuxosztát AUC-értéke és felezési ideje megnőtt a normál vesefunkciójú betegekhez képest, de az értékek hasonlóak voltak a három veseelégtelenségi csoportban. Az átlagos febuxosztát AUC-értékek akár 1,8-szor magasabbak voltak a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint a normál vesefunkciójú betegeknél.A három aktív metabolit átlagos Cmax- és AUC-értékei akár két-, illetve négyszeresére emelkedtek. A szérum húgysavkoncentráció százalékos csökkenése azonban a vesekárosodásban szenvedő betegek esetében hasonló volt a normál vesefunkciójú betegekéhez (58% a normál vesefunkciójú csoportban és 55% a súlyos vesefunkciójú csoportban).

A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az ULORIC több 40 mg-os vagy 80 mg-os adagját követően a köszvényes és enyhe (n=334), közepes (n=232) vagy súlyos (n=34) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a febuxosztát átlagos orális clearance (CL/F) értékei 14%-kal, 34%-kal, illetve 48%-kal csökkentek a normál (n=89) vesefunkciójú betegekhez képest. A veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a febuxosztát állandósult állapotú medián AUC-értékei a 40 mg-os adag után 18%-kal, 49%-kal és 96%-kal, illetve a 80 mg-os adag után 7%-kal, 45%-kal és 98%-kal emelkedtek a normál vesefunkciójú betegekhez képest.

AULORIC-ot nem vizsgálták dializált, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeken.

Májelégtelenségben szenvedő betegek

Az ULORIC többszöri 80 mg-os adagját követően enyhe (Child-Pugh A osztály) vagy mérsékelt (Child-Pugh B osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél átlagosan 20-30%-os növekedést figyeltek meg mind a Cmax, mind az AUC24 (teljes és nem kötött) értékek tekintetében a májkárosodásban szenvedő csoportokban a normál májfunkciójú betegekhez képest. Ezenkívül a szérum húgysavkoncentráció százalékos csökkenése összehasonlítható volt a különböző májkárosodott csoportok között (62% az egészséges csoportban, 49% az enyhe májkárosodás csoportban és 48% a közepesen májkárosodott csoportban). Enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat; ezeknél a betegeknél óvatosságra van szükség.

Férfi és női betegek

Az ULORIC többszöri orális adagját követően a febuxosztát Cmax és AUC24 értéke 30%-kal, illetve 14%-kal magasabb volt nőknél, mint férfiaknál.a súlykorrigált Cmax és AUC azonban hasonló volt a nemek között. Ezenkívül a szérum húgysavkoncentráció százalékos csökkenése hasonló volt a nemek között. A nemek alapján nincs szükség dózismódosításra.

Fajcsoportok

A faji hovatartozás hatásainak vizsgálatára nem végeztek külön farmakokinetikai vizsgálatot.

Kölcsönhatási vizsgálatok

Az ULORIC hatása más gyógyszerekre

Xantin-oxidáz szubsztrát gyógyszerekre-azatioprin, merkaptopurin és teofillin

A febuxosztát egy XO-gátló. Egy gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásvizsgálat, amely az ULORIC hatását értékelte a teofillin (XO szubsztrát) farmakokinetikájára egészséges betegeknél, kimutatta, hogy a teofillinnel együttesen alkalmazott szebuxosztát körülbelül 400-szoros növekedést eredményezett a vizelettel kiválasztódó 1-metilxantin, a teofillin egyik fő metabolitjának mennyiségében. Mivel az 1-metilxantin-expozíció hosszú távú biztonságossága emberekben nem ismert, óvatosan kell eljárni, ha a febuxosztátot teofillinnel együtt adják.

Az ULORIC és más, az XO által metabolizálódó gyógyszerek (pl. merkaptopurin és azatioprin) közötti kölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek. Az XO ULORIC általi gátlása ezen gyógyszerek megnövekedett plazmakoncentrációját okozhatja, ami toxicitáshoz vezethet. Az ULORIC ellenjavallt az azatioprinnal vagy merkaptopurinnal kezelt betegeknél.

Az azatioprin és a merkaptopurin három fő metabolikus útvonalon keresztül metabolizálódik, amelyek közül az egyiket az XO közvetíti. Bár az azatioprinnal és merkaptopurinnal nem végeztek ULORICgyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat, az allopurinol azatioprinnal vagy merkaptopurinnal való egyidejű alkalmazásáról azt jelentették, hogy jelentősen megnöveli e gyógyszerek plazmakoncentrációját. Mivel az ULORIC egy xantin-oxidáz gátló, gátolhatja az azzatioprin és a merkaptopurin XO által közvetített metabolizmusát, ami azazatioprin vagy merkaptopurin megnövekedett plazmakoncentrációjához vezethet, ami súlyos toxicitást eredményezhet.

P450-szubsztrát gyógyszer

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a febuxosztát nem gátolja a CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4 P450 enzimeket, és klinikailag releváns koncentrációban nem indukálja a CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 vagy 3A4 enzimeket. Így az ULORIC és az ezen CYPenzimek által metabolizált gyógyszerek közötti farmakokinetikai kölcsönhatás nem valószínű.

Más gyógyszerek hatása az ULORIC-ra

A febuxosztát több metabolizáló enzimen keresztül konjugációval és oxidációval metabolizálódik. Az egyes enzimizoformák relatív hozzájárulása nem egyértelmű. Az ULORIC és egy adott enzim izoformát gátló vagy indukáló gyógyszer közötti gyógyszerkölcsönhatás általában nem várható.

In Vivo gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok

Teofillin

A teofillin adagjának módosítása nem szükséges az ULORIC-kal való együttes alkalmazás esetén. Az ULORIC (80 mg naponta egyszer) teofillinnel történő adása a teofillin Cmax értékének 6%-os és AUC értékének 6,5%-os növekedését eredményezte. Ezeket a változásokat nem tekintették statisztikailag szignifikánsnak.A vizsgálat azonban azt is kimutatta, hogy az ULORIC által okozott XO-gátlás következtében az 1-metilxantin (a teofillin egyik fő metabolitja) urinban kiválasztódó mennyisége körülbelül 400-szorosára nőtt. Az 1-metilxantin hosszú távú expozíciójának biztonságosságát nem értékelték. Ezt figyelembe kell venni, amikor az ULORIC és a teofillin együttes alkalmazásáról döntenek.

Kolchicin

A két gyógyszer együttes alkalmazása esetén nincs szükség sem az ULORIC, sem a kolchicin adagjának módosítására. Az ULORIC (40 mg naponta egyszer) és a kolhicin (0,6 mg naponta kétszer) együttes adása a febuxosztát Cmax értékének 12%-os és AUC24 értékének 7%-os növekedését eredményezte. Ezenkívül a kolhicin (0,6 mg naponta kétszer) és az ULORIC (120 mg naponta) együttes alkalmazása a kolhicin Cmax vagy AUC értékének 11%-nál kisebb mértékű változását eredményezte mind a délelőtti, mind a délutáni adagok esetében. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek.

Naproxen

A két gyógyszer együttes alkalmazása esetén nincs szükség az ULORIC vagy a naproxen adagjának módosítására. Az ULORIC (80 mg naponta egyszer) és a naproxen (500 mg naponta kétszer) együttes alkalmazása a febuxosztát Cmax értékének 28%-os és AUC értékének 40%-os növekedését eredményezte. A növekedéseket nem tekintették klinikailag szignifikánsnak. Ezenkívül a naproxen Cmax-ában vagy AUC-jában nem volt jelentős változás (kevesebb, mint 2%).

Indometacin

A két gyógyszer együttes alkalmazása esetén sem az ULORIC, sem az indometacin adagjának módosítása nem szükséges. Az ULORIC (80 mg naponta egyszer) és az indometacin (50 mg naponta kétszer) együttes alkalmazása nem eredményezett szignifikáns változásokat a febuxosztát vagy az indometacin Cmax-jában vagy AUC-jában (kevesebb, mint7%).

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiaziddal együttes alkalmazásakor nincs szükség az ULORIC adagjának módosítására. Az ULORIC (80 mg) és a hidroklorotiazid (50 mg) együttes alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős változásokat a febuxosztát Cmax vagy AUC értékében (kevesebb mint 4%), és a szérum húgysavkoncentrációját sem befolyásolta lényegesen.

Warfarin

Az ULORIC együttes alkalmazása esetén a warfarin adagjának módosítása nem szükséges. Az ULORIC (80 mg naponta egyszer) és a warfarin együttes alkalmazása egészséges betegeknél nem volt hatással a warfarin farmakokinetikájára.Az INR-t és a VII. faktor aktivitását sem befolyásolta az ULORIC együttes alkalmazása.

Dezipramin

A CYP2D6 szubsztrátnak minősülő gyógyszerek (mint például a desipramin) ULORIC-kal való együttes alkalmazása várhatóan nem igényel dózismódosítást.A febuxosztát a CYP2D6 gyenge gátlójának bizonyult in vitro és in vivo.Az ULORIC (120 mg naponta egyszer) és a desipramin (25 mg) együttes adása a desipramin Cmax értékének (16%) és AUC értékének (22%) növekedését eredményezte, ami a 2-hidroxidezipramin és a desipramin metabolikus arányának 17%-os csökkenésével járt együtt (az AUC alapján).

Toxikológia állatokon

A beagle kutyákon végzett 12 hónapos toxicitási vizsgálat xantinkristályok és vesekövek képződését mutatta ki a vesékben 15 mg/kg (az MRHD körülbelül 4-szerese az AUC alapján). Egy hat hónapos vizsgálatban patkányoknál hasonló, vízkőképződéssel járó hatást figyeltek meg a xantinkristályok lerakódása miatt 48 mg/kg adagban (az MRHD körülbelül 31-szerese és 40-szerese AUC-alapon a hímeknél és a nőstényeknél).

Klinikai vizsgálatok

A 6 mg/dl alatti szérum húgysavszint a antihiperurikémiás kezelés célja, és a köszvény kezelésében megfelelőnek bizonyult.

A köszvényes hyperurikémia kezelése

Az ULORIC hatékonyságát három randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálatban bizonyították hyperurikémiás és köszvényes betegeken. A hiperurikémiát ≥8mg/dl szérum húgysavszintként definiálták.

Az 1. vizsgálatban (ClinicalTrials.gov azonosító NCT00430248)randomizálták a betegeket: (napi 300 mg a becsült kreatinin-clearance (Clcr) ≥60 ml/perc vagy napi 200 mg a becsült Clcr ≥30 ml/perc és≤59 ml/perc értékű betegek esetében). Az 1. vizsgálat időtartama hat hónap volt.

A 2. vizsgálatban (ClinicalTrials.gov azonosító NCT00174915)randomizálták a betegeket: placebo, ULORIC 80 mg naponta, ULORIC 120 mg naponta, ULORIC 240 mg naponta vagy allopurinol (napi 300 mg olyan betegek esetében, akiknek az alapszintű kreatininszintje ≤1,5 mg/dl, vagy napi 100 mg olyan betegek esetében, akiknek az alapszintű kreatininszintje nagyobb, mint 1,5 mg/dl és ≤2 mg/dl). A 2. vizsgálat időtartama hat hónap volt.

A 3. vizsgálat (ClinicalTrials.gov azonosító NCT00102440), egy egyéves vizsgálat, randomizálta a betegeket: ULORIC 80 mg naponta, ULORIC 120 mg naponta vagy allopurinol 300 mg naponta. A 2. és 3. vizsgálatot befejező betegek jogosultak voltak részt venni a 3. fázisú hosszú távú kiterjesztő vizsgálatban, amelyben a betegek több mint három évig kaptak ULORIC-kezelést.

Mindhárom vizsgálatban a betegek naponta kétszer 250 mg naproxent vagy naponta egyszer vagy kétszer 0,6 mg kolhicint kaptak köszvényes fellángolás megelőzésére. Az 1. vizsgálatban a profilaxis időtartama hat hónap volt; a 2. és a 3. vizsgálatban a profilaxis időtartama nyolc hét volt.

Az ULORIC hatékonyságát egy négyhetes, dózistartományban végzett vizsgálatban is értékelték, amelyben a betegeket randomizálták: placebo, napi 40 mg ULORIC, napi 80 mg ULORIC vagy napi 120 mg ULORIC. Azok a betegek, akik befejezték ezt a vizsgálatot, jogosultak voltak részt venni egy hosszú távú kiterjesztő vizsgálatban, amelyben a betegek legfeljebb öt évig kaptak ULORIC-kezelést.

Az ezekben a vizsgálatokban részt vevő betegek reprezentatívak voltak az ULORIC alkalmazásának célcsoportjába tartozó betegpopulációra nézve. A 2. táblázat összefoglalja a vizsgálatokba bevont betegek demográfiai és kiindulási jellemzőit.

2. táblázat: A betegek demográfiai adatai és alapjellemzői az 1. és 2. vizsgálatban, és 3. vizsgálat

Férfi	95%
	Rassz: Caucasian	80%
African American	10%
Ethnicity: Hispanic or Latino	7%
Alcohol User	67%
Mild to Moderate Renal Insufficiency (percent with estimated Clcr less than 90 mL/min)	59%
History of Hypertension	49%
History of Hyperlipidemia	38%
BMI ≥30 kg/m²	63%
Mean BMI	33 kg/m²
Baseline sUA ≥10 mg/dL	36%
Mean baseline sUA	9.7 mg/dL
Experienced a gout flare in previous year	85%

Serum Uric Acid Level Less Than 6 mg/dL At Final Visit

ULORIC 80 mg was superior to allopurinol in loweringserum uric acid to less than 6 mg/dL at the final visit. Az ULORIC 40 mg naponta,bár nem volt jobb, mint az allopurinol, hatásos volt a szérum húgysavszint 6 mg/dl alá csökkentésében a végső vizsgálatnál (3. táblázat).

3. táblázat: Azon betegek aránya, akiknél a szérum húgysavszint 6 mg/dl alá csökkent a végső vizsgálatnál

Az ULORIC 80 mg-os betegek 76%-ánál a szérum húgysavszint 6 mg/dl alá csökkent a 2. heti vizsgálatnál. E betegek 83%-ánál az átlagos szérum húgysavszintet a kezelés teljes időtartama alatt 6 mg/dl-en vagy az alatt tartották.

Minden kezelési csoportban a magasabb kiindulási szérumurát-szintű (≥10 mg/dl) és/vagy tofiás betegek közül kevesebben érték el a szérumhúgysav 6 mg/dl alá csökkentését az utolsó vizitre; az ULORIC 80 mg-mal azonban nagyobb arányban érték el a 6 mg/dl alatti szérumhúgysavszintet, mint az ULORIC 40 mg-mal vagy az allopurinollal.

Az 1. vizsgálatban a hatékonyságot az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (pl., 90 ml/perc alatti becsült kiindulási Clcr). A betegek ezen alcsoportjának eredményeit a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat: A 6 mg/dl-nél alacsonyabb szérum-húgysavszintű betegek aránya az enyhe vagy közepes mértékű veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a végső viziten

Kardiovaszkuláris biztonsági vizsgálat

Az ULORIC CV kockázatának értékelésére randomizált, kettős vak, allopurinollal kontrollált CV-vizsgálatot (CARES) végeztek. A vizsgálat összehasonlította a MACE kockázatát az ULORIC-kal kezelt betegek (N=3098) és az allopurinollal kezelt betegek (N=3092) között. Az elsődleges végpont az első MACE bekövetkezéséig eltelt idő volt, amelyet a CV halál, nem halálos MI, nem halálos stroke vagy instabil angina pectoris sürgős koszorúér-vaszkularizációval együttesen definiáltak. A vizsgálatot úgy tervezték, hogy kizárja a MACE kockázati arányának előre meghatározott 1,3-as kockázati margóját. Egy független bizottság végezte a súlyos CV nemkívánatos események vakon történő értékelését előre meghatározott kritériumok szerint (elbírálás) a MACE meghatározásához. A vizsgálat eseményvezérelt volt, és a betegeket addig követték, amíg elegendő számú elsődleges kimeneti esemény nem keletkezett. A medián követési idő 2,6 év volt.

Az ULORIC-ra randomizált betegek kezdetben napi egyszer 40 mg-ot kaptak, amelyet napi egyszer 80 mg-ra emeltek, ha a 2. héten a sUA-értékük ≥6 mg/dl volt. Az allopurinolra randomizált betegek esetében a normál vesefunkciójú vagy enyhe veseelégtelenségben szenvedő betegek (becsült kreatinin-clearance (eClcr) ≥60 és <90 ml/perc között) kezdetben napi egyszer 300 mg-ot kaptak, havonta 100 mg/nap dózisnöveléssel, amíg vagy a sUA <6 mg/dl vagy a napi egyszer 600 mg allopurinol adagot el nem érték;a mérsékelt veseelégtelenségben szenvedők (eClcr ≥30 és <60 ml/perc között) kezdetben naponta egyszer 200 mg-ot kaptak, havonta 100 mg/nap dózisnöveléssel, amíg vagy a sUA <6 mg/dl vagy a napi egyszer 400 mg allopurinol adagot el nem érték.

Az 5. táblázat az elsődleges MACE összetett végpontra és annak egyes összetevőire vonatkozó vizsgálati eredményeket mutatja. Az összetett elsődleges végpont tekintetében az ULORIC csoport nem volt rosszabb az allopurinol csoportnál. A nem halálos kimenetelű MI, a stroke és a gyors koszorúér-revaszkularizációval járó instabil angina pectoris aránya hasonló volt. Az ULORIC-kal kezelt betegeknél magasabb volt a CV halálozás aránya (134 CV halálozás; 1,5/100 PY), mint az inallopurinollal kezelt betegeknél (100 CV halálozás; 1,1/100 PY). Az ULORIC-csoportban a hirtelen szívhalál volt az elbírált CV halálozás leggyakoribb oka (3098-ból 83; 2,7%), szemben az allopurinol-csoporttal (3092-ből 56; 1,8%).Az ULORIC-kal kapcsolatos CV halálozás biológiai plauzibilitása nem világos.

5. táblázat: A CARES (CardiovascularOutcomes Study in Patients with Gout)

MACE-ben szenvedő betegek
.