Karsh eredetileg orvos akart lenni új hazájában, de miután nagybátyjának dolgozott, felfedezte, hogy érdekli a fotózás. Egyik fényképét ajándékba adta egy barátjának, aki titokban benevezte egy versenyre. A kép elnyerte az első díjat. Nagybátyja felismerte tehetségét, és elküldte Karsh-t John H. Garo bostoni fotós tanoncnak, akinek az ügyfelei között híres zenészek, művészek, újságírók és államférfiak voltak. Karsh ott határozta el, hogy fényképezni fogja “azokat a férfiakat és nőket, akik nyomot hagynak a világban”.
Karsh visszatért Kanadába, és 1931-ben megnyitotta saját stúdióját. Viszonylag jó hírnevet szerzett, lenyűgöző ügyfélkört alakított ki, és Kanada-szerte újságokban jelentek meg fotói. Karsh azonban csak 1941-ben készített egy olyan fényképet, amely megváltoztatta az életét. Karsh egy mogorva és dacos Winston Churchillt fotózott. A kép a brit szellem szimbóluma lett, és a világ egyik leghíresebb fényképészeti portréja. Karsh olyan személyeket kezdett fotózni, mint Albert Einstein, XXIII. János pápa, Erzsébet királynő, Pablo Picasso, Helen Keller, Ernest Hemmingway, Joan Miro, Anna Magnani, Elizabeth Taylor és még sok ezren mások. Munkái szerepelnek az International Photography Hall of Fame and Museum, a Museum of Modern Art, a New York-i Metropolitan Museum of Art, a Chicagói Művészeti Intézet és még sok más intézmény állandó gyűjteményében. Munkáinak nagy részét, köztük több mint 260 000 negatívot és diafilmet, valamint 50 000 eredeti nyomatot 1987-ben eladta a Kanadai Nemzeti Levéltárnak. Több mint két tucat tiszteletbeli címet kapott. Karsh számos könyv szerzője és tárgya volt, köztük A végzet arcai (1946), A nagyság keresése: Reflections of Yousuf Karsh (1962), Karsh Portfolio (1967), Karsh Portraits (1976) és Karsh: A Fifty-Year Retrospective (1983).