L’accoppiamento eccitazione-contrazione (ECC) è il processo per cui un potenziale d’azione fa contrarre un miocita, seguito dal successivo rilassamento. La figura e il testo seguenti riassumono alcuni degli eventi chiave che si verificano durante l’accoppiamento eccitazione-contrazione del muscolo cardiaco:
Passi chiave nell’accoppiamento eccitazione-contrazione cardiaca:
- I potenziali d’azione che viaggiano lungo il sarcolemma e giù nel sistema dei tubuli trasversali (T-tubuli) depolarizzano la membrana cellulare.
- I recettori diidropiridinici sensibili alla tensione (DHP) (canali del calcio di tipo L) si aprono per permettere l’ingresso del calcio nella cellula durante la fase 2 del potenziale d’azione.
- L’afflusso di calcio innesca un successivo rilascio di calcio che viene immagazzinato nel reticolo sarcoplasmatico (SR) attraverso i canali di rilascio del calcio (“recettori della rianodina”), e aumenta la concentrazione di calcio intracellulare da circa 10-7 a 10-5 M.
- Il calcio libero si lega alla troponina-C (TN-C) che fa parte del complesso di regolazione collegato ai filamenti sottili. Quando il calcio si lega alla TN-C, questo induce un cambiamento conformazionale nel complesso regolatore tale che la troponina-I (TN-I) espone un sito sulla molecola di actina che è in grado di legarsi alla miosina ATPasi situata sulla testa della miosina. Questo legame provoca l’idrolisi dell’ATP che fornisce energia per un cambiamento conformazionale nel complesso actina-miosina. Il risultato di questi cambiamenti è un movimento (“ratcheting”) tra le teste della miosina e l’actina, così che i filamenti di actina e miosina scivolano l’uno sull’altro accorciando la lunghezza del sarcomero. I cicli di ratcheting si verificano finché il calcio citosolico rimane elevato.
- Al termine della fase 2, l’ingresso del calcio nella cellula rallenta e il calcio viene sequestrato dal SR da una pompa del calcio ATP-dipendente (SERCA, calcio-ATPasi del reticolo sarco-endoplasmatico), abbassando così la concentrazione del calcio citosolico e rimuovendo il calcio dal TN-C. In misura quantitativamente minore, il calcio citosolico è trasportato fuori dalla cellula dalla pompa di scambio sodio-calcio. Lo svincolo del calcio dal TN-C induce un cambiamento conformazionale nel complesso della troponina che porta, ancora una volta, all’inibizione del TN-I del sito di legame dell’actina. Alla fine del ciclo, un nuovo ATP si lega alla testa della miosina, spostando l’ADP, e la lunghezza iniziale del sarcomero viene ripristinata.
I meccanismi che aumentano la concentrazione di calcio citosolico aumentano la quantità di ATP idrolizzato e la forza generata dalle interazioni di actina e miosina, così come la velocità di accorciamento. Fisiologicamente, le concentrazioni di calcio citosolico sono influenzate principalmente da meccanismi legati ai beta-adrenocettori. La stimolazione beta-adrenergica, come avviene quando vengono attivati i nervi simpatici, aumenta il cAMP che a sua volta attiva la proteina chinasi per aumentare l’ingresso del calcio nella cellula attraverso i canali del calcio di tipo L. L’attivazione della via di trasduzione del segnale IP3 può anche stimolare il rilascio di calcio dal SR attraverso i recettori IP3 situati sul SR. Inoltre, l’attivazione della protein chinasi cAMP-dipendente fosforila una proteina (fosfolambano) sul SR che normalmente inibisce l’assorbimento del calcio. Questa disinibizione del fosfolambano porta a un aumento del tasso di assorbimento del calcio da parte del SR. Pertanto, la stimolazione beta-adrenergica aumenta la forza e la velocità di accorciamento della contrazione (cioè, inotropia positiva), e aumenta il tasso di rilassamento (cioè, lusitropia positiva).
Un altro potenziale meccanismo di regolazione per l’ECC comporta l’alterazione dell’affinità della TN-C per il calcio. Ci sono farmaci sperimentali che aumentano l’affinità del calcio TN-C e quindi esercitano un’influenza inotropa positiva sul cuore. Un potenziale svantaggio di questi farmaci, tuttavia, è che il maggiore legame di TN-C al calcio può ridurre il tasso di rilassamento, causando così la disfunzione diastolica.
Nell’insufficienza cardiaca sistolica, ECC può essere compromessa in diversi siti. In primo luogo, ci può essere una diminuzione dell’afflusso di calcio nella cellula attraverso i canali del calcio di tipo L (risultante da una compromissione della trasduzione del segnale), che diminuisce il successivo rilascio di calcio dal SR. Ci può anche essere una diminuzione dell’affinità del TN-C per il calcio, in modo che un dato aumento di calcio nelle vicinanze del complesso della troponina ha meno di un effetto attivante sulla contrazione cardiaca. In alcune forme di insufficienza cardiaca diastolica, è dimostrato che la funzione della pompa del calcio SR ATP-dipendente è compromessa. Questo difetto ritarderebbe il tasso di assorbimento del calcio da parte del SR e ridurrebbe il tasso di rilassamento, portando alla disfunzione diastolica.
Revised 12/20/2017