Acido alfa-linolenico

Anche se gli acidi grassi omega-3 a catena lunga (n-3 FA) derivati dal pesce possono essere considerati “doni dal mare” per la salute cardiovascolare, il ruolo dell’acido α-linolenico (ALA) a base di terra (o pianta) è stato meno chiaro. ALA è il 18-carbonio, 3-doppio legame (C18:3n-3) precursore di acido eicosapentaenoico (EPA; C20:5n-3) e acido docosaesaenoico (DHA; C22:6n-3), gli ultimi 2 sono il predominante n-3 FA in oli di pesce. L’ALA si trova in alcuni oli vegetali, in particolare nell’olio di semi di lino (dove costituisce il ≈50% dei FA totali) e nell’olio di canola (≈9%), nell’olio di soia non idrogenato (per condimenti) (≈7%), nell’olio di soia idrogenato (≈3%) e nell’olio di oliva (≈1%). Secondo i dati del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, il consumo negli Stati Uniti è attualmente in media di ≈1,3 g/d.

L’ALA potrebbe sostituire EPA+DHA per ridurre il rischio di mortalità per malattia coronarica (CHD)? Questa domanda presume che ALA può essere bioconvertito alla catena più lunga n-3 FA, ma la misura in cui questo si verifica non è chiaro. A seconda del metodo utilizzato, le stime per la conversione in EPA vanno dallo 0,2% al 7% al 10%.1 Un’ulteriore conversione in DHA è riportata essere ≈0,05% negli uomini e 10% nelle donne. In definitiva, la bioequivalenza dovrà essere dimostrata in studi controllati randomizzati (RCT), non in studi metabolici.

L’ultimo contributo epidemiologico alla storia dell’ALA è riportato in questo numero di Circolazione. Djousse et al2 continuano a minare il fertile database del National Heart, Lung, and Blood Institute’s Family Heart Study (FHS) per esplorare le relazioni tra nutrizione e CHD. In questo studio, hanno esaminato l’associazione tra la calcificazione delle arterie coronariche e l’assunzione stimata di acido linolenico (LNA) ottenuta nei soggetti 2004 ≈7 anni prima. (LNA comprende due 18-carbonio, 3-doppio legame FA: α- e γ-linolenico acido. Quest’ultimo è un n-6 FA e un componente minore della dieta. Quindi, LNA in questo studio è essenzialmente equivalente a ALA). Le assunzioni di LNA sono state stimate a metà degli anni ’90 dal questionario semiquantitativo di frequenza alimentare sviluppato da Willett et al. Il gruppo Djousse ha trovato una significativa relazione inversa tra l’assunzione (in grammi al giorno) di LNA al basale e successiva calcificazione delle arterie coronarie. Nel loro modello multivariato più ampio, Djousse et al hanno trovato una riduzione relativamente graduale del 65% degli odds ratio per la placca calcificata dal quintile più basso di assunzione al più alto (P per tendenza <0.0001). Questi dati supportano l’ipotesi che l’LNA abbia proprietà antiaterosclerotiche.

Questi risultati sono coerenti con studi passati della stessa coorte che mostrano relazioni benefiche tra l’assunzione di LNA e la malattia coronarica prevalente, la malattia carotidea e l’ipertensione e i trigliceridi nel siero. L’assunzione di LNA (valutata essenzialmente con lo stesso strumento) era inversamente correlata al rischio di CHD fatale nel Nurses Health Study. In uno studio recente, LNA è stato associato con ridotto rischio di CHD, ma solo nei soggetti che consumano < 100 mg al giorno di EPA + DHA, e non in quelli che consumano più.3 La conferma di un beneficio LNA da altre coorti prospettiche è stata carente, tuttavia.3-5

Epidemiologia contro gli studi randomizzati

Per non dimenticare troppo in fretta le nostre recenti esperienze con la vitamina E e la terapia ormonale sostitutiva, causa ed effetto non possono essere stabiliti dall’epidemiologia. Risultati positivi da RCT sono assolutamente essenziali prima di poter confermare un ruolo per il LNA nella salute del cuore.

Quattro RCT di potenziale rilevanza per questa domanda sono stati condotti; purtroppo, nessuno era conclusivo nei confronti del LNA e del rischio CHD. Gli RCT di prevenzione secondaria sono stati riportati da Singh et al6 e de Lorgeril et al7 ed entrambi sono problematici. Nel primo, 360 pazienti ammessi all’ospedale di Moradabad, India, con un sospetto infarto miocardico sono stati randomizzati a placebo, olio di pesce (6 capsule che forniscono 1.8 g/d EPA+DHA), o olio di senape (20 mL che forniscono 2.9 g di ALA). Sono stati osservati per eventi cardiaci per 1 anno. Lo studio era piccolo, ovviamente non era in doppio cieco, e il rapporto è internamente in conflitto (ad esempio, ALA ha fatto e non ha abbassato significativamente il rischio) e afflitto da errori in aggiunta. Per di più, i tassi di mortalità a 1 anno erano incredibilmente alti (>35%), soprattutto considerando che questi pazienti erano solo sospettati di aver avuto un attacco di cuore all’ammissione. In confronto, nello studio italiano GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico) Prevenzione,8 i tassi totali di eventi cardiaci erano dell’1,4%/anno nel gruppo di persone che seguivano la stessa dieta, e tutti i pazienti in quello studio avevano infarti miocardici documentati. Nel Lyon Diet Heart Study descritto di seguito, il tasso era del ≈4%. Quindi, il rapporto di Singh e soci non è informativo.

Anche se è uno studio molto migliore, il Mediterranean (Lyon) Diet Heart Study7 allo stesso modo non può essere utilizzato per concludere che ALA è cardioprotettivo. I livelli di assunzione di almeno 8 tipi di alimenti (pane, frutta, verdura, legumi, salumi e carni normali, burro, panna e margarina) erano significativamente alterati nel gruppo di intervento. Questo gruppo ha anche ricevuto una margarina speciale che fornisce ≈1 grammo supplementare di ALA al giorno. La riduzione del 50% del rischio di CHD osservata durante i 3 anni dello studio, anche se impressionante, non può essere attribuita a nessun fattore dietetico, incluso l’ALA. Lo stesso vale per un secondo studio di Singh et al, in cui più componenti della dieta sono stati alterati contemporaneamente.9

L’unico studio di prevenzione primaria con ALA è stato riportato da Natvig et al.10 Ha utilizzato il miglior disegno sperimentale di tutti e 3 gli studi: Aveva un grande campione (n=13 578), era controllato con placebo e coinvolgeva solo 1 variabile. In esso, gli uomini dai 50 ai 59 anni sono stati randomizzati a 10 g di olio di semi di lino che forniva 5,5 g/d di ALA o a un placebo di olio di semi di girasole per 1 anno. Non ci sono state differenze in nessun punto finale clinico cardiovascolare tra i gruppi. Questo studio è anche difficile da interpretare, tuttavia, a causa del breve follow-up e il basso tasso di mortalità (0,4%). Forse più importante è il fatto che gli uomini norvegesi a metà degli anni ’60 consumavano quantità relativamente grandi di EPA e DHA da olio di fegato di merluzzo, pesce e carne di balena. Così, l’ALA supplementare può essere stato superfluo (come suggerito dai risultati di Mozaffarian et al3). Siamo lasciati con suggerimenti allettanti da indagini epidemiologiche per un beneficio LNA ma nessun RCT adeguatamente controllato per fornire una risposta definitiva alla domanda.

LNA e carico di placca

Come fa l’ultimo contributo dal FHS avanzare il campo? Trovare che una maggiore assunzione di LNA è associata ad una diminuzione del carico di placca è un importante progresso meccanicistico, ma le domande rimangono.

In primo luogo, gli investigatori apparentemente non hanno preso in considerazione l’assunzione di grassi saturi o trans nei loro modelli. L’aumento dell’assunzione di ciascuno potrebbe aumentare il rischio di aterosclerosi e CHD. La situazione con trans FA è particolarmente preoccupante. Nei primi 1990s (quando le indagini dietetiche FHS sono stati condotti), saturi FA erano un cattivo giocatore nel libro di tutti e gli sforzi erano in corso per ridurre l’assunzione. Né l’industria alimentare né il pubblico era particolarmente preoccupato per gli effetti sulla salute di trans FA, tuttavia, e quindi agitazione per ridurre la loro assunzione era embrionale al meglio. Non è stato fino alla metà degli anni ’90 che gli studi hanno cominciato a documentare gli effetti negativi di trans FA sui fattori di rischio CHD11 ed eventi.12 Quando l’olio di soia (l’olio vegetale più comune consumato negli Stati Uniti) è parzialmente idrogenato, il risultato è un aumento di trans FA e una diminuzione di LNA. Pertanto, non è inconcepibile che le assunzioni più elevate di LNA nello studio FHS può essere stato un surrogato per le assunzioni inferiori di trans FA, e i punteggi più elevati di calcio coronarico potrebbe essere derivato non da LNA diminuito, ma da aumento trans FA.

Secondo, anche se hanno riferito che l’assunzione stimata di EPA e DHA dal pesce correlato positivamente con assunzione di LNA, i ricercatori FHS non includono a catena lunga n-3 FA nel modello multivariato. Inoltre, gli autori hanno espresso l’assunzione di LNA da quintili in grammi al giorno. Se avessero corretto questi per l’assunzione di energia riportata, l’assunzione media LNA attraverso i quintili sarebbe stato (come percentuale di energia): 0.31%, 0.34%, 0.37%, 0.39%, e 0.45%, rispettivamente. Questa distribuzione quasi piatta getta qualche dubbio sul significato dei risultati come riportato. Infine, l’assunzione adeguata per ALA dal rapporto dell’Istituto di Medicina è 0,6% a 1,2% di energia. Sulla base di questi numeri, praticamente l’intera coorte FHS stava consumando meno di quantità adeguate di LNA.

Gli autori non notare alcuna relazione tra le assunzioni di LNA e il rapporto n-6/n-3 (perché l’assunzione di acido linoleico è aumentato in concerto attraverso quintili LNA), ma non rendono chiaro quale FA effettivamente sono inclusi in questo rapporto. Tutti i rapporti sono difficili da interpretare (è il numeratore, il denominatore, o entrambi che sono rilevanti?), ma il rapporto n-6/n-3 è particolarmente problematico perché sia il numeratore che il denominatore includono proporzioni indefinite di FA con effetti fisiologici molto diversi. Il n-6 FA includono acidi linoleico e arachidonico, e il n-3 includono LNA, EPA e DHA. Molto più informativo sono assunzioni (o, meglio ancora, i livelli di tessuto) di singoli FA, non classi.

Mechanistic Musings deve mente masse

Diversi meccanismi potenziali con cui ALA può esercitare azioni antiatherogenic come attraverso livelli inferiori di marcatori infiammatori13 e molecole di adesione14 sono stati notati. Le assunzioni di ALA utilizzate negli studi di riferimento, tuttavia, variavano da 8 a 14 g/d, marcatamente superiore all’assunzione media anche del quintile più alto nel FHS di 1.25 g/d. In altri studi, né 3.7 né 15.4 g/d di ALA hanno alterato i lipidi o i fattori emostatici rispetto a una dieta contenente ≈1.1 g/d ALA.15 Studi clinici controllati che esaminano gli effetti di assunzioni ancora più elevate di ALA sulla pressione sanguigna16 e sui lipidi del siero17 non sosterrebbero queste come probabilità meccanicistiche. Di conseguenza, sarebbe prematuro attribuire l’effetto benefico putativo dell’ALA sul carico di calcio coronarico a riduzioni di uno qualsiasi di questi fattori di rischio senza prove dirette che l’assunzione di LNA all’interno dell’intervallo osservato li abbia alterati.

Balancing Benefit With Risk

Nessuna discussione sui potenziali benefici per la salute dell’ALA può ignorare la crescente e sconcertante evidenza di un’associazione positiva tra ALA (assunzioni o livelli di tessuto) e cancro alla prostata. Brouwer e colleghi hanno condotto una meta-analisi simultanea dei risultati epidemiologici che associavano l’ALA alle malattie cardiovascolari e al cancro alla prostata.18 Hanno scoperto che, sebbene il rischio relativo combinato di 5 studi per il CHD fatale fosse 0,79 per l’ALA, questo non era statisticamente significativo (95% CI, da 0,60 a 1,04). Secondo i dati di 10 studi, tuttavia, il rischio relativo combinato per il cancro alla prostata era 1.62 (95% CI, 1.11 a 2.37) per maggiori assunzioni di ALA. Questi dati, anche se enigmatici al momento, dovrebbero farci riflettere. Ulteriori studi sono necessari per chiarire l’equilibrio del rischio e del beneficio associato all’aumento dell’assunzione di ALA.

In sintesi, il caso epidemiologico per un effetto cardioprotettivo di ALA è indubbiamente cresciuto più forte con il contributo di Djousse et al.2 Data la fornitura essenzialmente inesauribile di ALA ottenibile da fonti vegetali (contro la disponibilità più limitata di EPA + DHA da fonti marine), la dimostrazione di un effetto benefico di una maggiore assunzione di ALA potrebbe essere facilmente tradotto in alimenti più sani e avere un impatto enorme sul rischio di CHD. Tale dimostrazione richiederà RCT adeguatamente dimensionati con punti finali cardiaci clinicamente rilevanti, non studi epidemiologici o metabolici. n-3 FA sono una gradita aggiunta alle raccomandazioni nutrizionali per la prevenzione del CHD,19 ma non possiamo ancora confondere l’intruso a catena più corta con i “regali dal mare” a catena più lunga.”

Footnotes