Afrezza

AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Broncospasmo acuto in pazienti con malattia polmonare cronica

A causa del rischio di broncospasmo acuto, AFREZZA è controindicato in pazienti con malattia polmonare cronica come asma o BPCO.

Prima di iniziare la terapia con AFREZZA, valutare tutti i pazienti con anamnesi, esame fisico e spirometria (FEV1) per identificare una potenziale malattia polmonare sottostante.

Un broncospasmo acuto è stato osservato in seguito alla somministrazione di AFREZZA in pazienti con asma e pazienti con BPCO. In uno studio su pazienti con asma, la broncocostrizione e il respiro sibilante dopo la somministrazione di AFREZZA sono stati riportati nel 29% (5 su 17) e nello 0% (0 su 13) dei pazienti con e senza diagnosi di asma, rispettivamente. In questo studio, è stato osservato un declino medio del FEV1 di 400 mL 15 minuti dopo una singola dose nei pazienti con asma. In uno studio su pazienti con BPCO (n=8), è stato osservato un declino medio della FEV1 di 200 mL 18 minuti dopo una singola dose di AFREZZA. La sicurezza e l’efficacia a lungo termine di AFREZZA in pazienti con malattia polmonare cronica non è stata stabilita.

Cambiamenti nel regime di insulina

Il monitoraggio del glucosio è essenziale per i pazienti che ricevono la terapia con insulina. I cambiamenti nella forza dell’insulina, nel produttore, nel tipo o nel metodo di somministrazione possono influenzare il controllo glicemico e predisporre all’ipoglicemia o all’iperglicemia. Questi cambiamenti dovrebbero essere fatti sotto stretta supervisione medica e la frequenza dei monitoringshould del glucosio di anima essere aumentato. Il trattamento antidiabetico orale concomitante può aver bisogno di beadjusted.

Hypoglycemia

Hypoglycemia è la più comune reazione avversa associata alle insuline, compreso AFREZZA. L’ipoglicemia grave può causare convulsioni, può essere pericolosa per la vita o causare la morte. L’ipoglicemia può compromettere la capacità di concentrazione e i tempi di reazione; ciò può mettere a rischio l’individuo e gli altri in situazioni in cui queste capacità sono importanti (ad esempio, la guida o l’utilizzo di altri macchinari). AFREZZA ha un profilo di azione temporale distinto, che ha un impatto sui tempi dell’ipoglicemia. La consapevolezza sintomatica dell’ipoglicemia può essere meno pronunciata nei pazienti con diabete di lunga data, nei pazienti con malattia del nervo diabetico, nei pazienti che utilizzano alcuni farmaci o nei pazienti che sperimentano ipoglicemie ricorrenti. Altri fattori che possono aumentare il rischio di ipoglicemia includono cambiamenti nel modello di pasto (ad esempio, il contenuto di macronutrienti ortiming dei pasti), cambiamenti nel livello di attività fisica, o cambiamenti tocoadministered farmaco. I pazienti con insufficienza renale o epatica possono essere a più alto rischio di ipoglicemia.

Strategie di mitigazione del rischio per l’ipoglicemia

I pazienti e gli assistenti devono essere educati a riconoscere e gestire l’ipoglicemia. L’automonitoraggio della glicemia gioca un ruolo essenziale nella prevenzione e nella gestione dell’ipoglicemia. Nei pazienti a più alto rischio di ipoglicemia e nei pazienti che hanno una ridotta consapevolezza sintomatica dell’ipoglicemia, si raccomanda una maggiore frequenza del monitoraggio della glicemia.

Declino della funzione polmonare

AFREZZA causa un declino della funzione polmonare nel tempo, misurata dal FEV1. Negli studi clinici che escludono i pazienti con malattia polmonare cronica e che durano fino a 2 anni, i pazienti trattati con AFREZZA hanno sperimentato un piccolo ma maggiore declino del FEV1 rispetto ai pazienti trattati con il comparatore. Il declino del FEV1 è stato notato entro i primi 3 mesi e ha persistito per l’intera durata della terapia (fino a 2 anni di osservazione). In questa popolazione, il tasso annuale di declino del FEV1 non sembrava peggiorare con l’aumento della durata dell’uso. Gli effetti di AFREZZA sulla funzione polmonare per una durata del trattamento superiore ai 2 anni non sono stati stabiliti. Non ci sono dati sufficienti negli studi a lungo termine per trarre conclusioni riguardo all’inversione dell’effetto sul FEV1 dopo la sospensione di AFREZZA. I cambiamenti osservati nel FEV1 sono stati simili nei pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2.

Valutare la funzione polmonare (ad es. spirometria) al basale, dopo i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni anno, anche in assenza di sintomi polmonari. Nei pazienti che hanno un declino di ≥ 20% inFEV1 dal basale, considerare l’interruzione di AFREZZA. Considerare un monitoraggio più frequente della funzione polmonare in pazienti con sintomi polmonari quali respiro affannoso, broncospasmo, difficoltà respiratorie o tosse persistente o ricorrente. Se i sintomi persistono, interrompere AFREZZA.

Cancro ai polmoni

Negli studi clinici, due casi di cancro ai polmoni, uno in studi non controllati e uno in studi non controllati (2 casi in 2.750 pazienti-anni di esposizione), sono stati osservati in partecipanti esposti ad AFREZZA mentre nessun caso di cancro ai polmoni è stato osservato nei comparatori (0 casi in 2.169 pazienti-anni di esposizione). In entrambi i casi, una storia precedente di forte uso di tabacco è stata identificata come un fattore di rischio per il cancro ai polmoni. Due ulteriori casi di cancro ai polmoni (a cellule squamose) si sono verificati in non fumatori esposti ad AFREZZA e sono stati segnalati dagli investigatori dopo il completamento dello studio clinico. Questi dati sono sufficienti per determinare se AFREZZA ha un effetto sui tumori polmonari o respiratori. In pazienti con cancro ai polmoni attivo, una storia precedente di cancro ai polmoni, o in pazienti a rischio di cancro ai polmoni, considerare se i benefici dell’uso di AFREZZA superano questo potenziale rischio.

Chetoacidosi diabetica

Negli studi clinici che arruolavano soggetti con diabete di tipo 1, la chetoacidosi diabetica (DKA) era più comune nei soggetti che ricevevano AFREZZA (0,43%; n=13) che nei soggetti che ricevevano comparatori (0,14%; n=3). Nei pazienti a rischio di DKA, come quelli con una malattia acuta o un’infezione, aumentare la frequenza del monitoraggio del glucosio e considerare la somministrazione di insulina utilizzando una via di somministrazione alternativa, se indicato.

Reazioni di ipersensibilità

Allergie generalizzate gravi, pericolose per la vita, inclusa l’anafilassi, possono verificarsi con prodotti a base di insulina, incluso AFREZZA. Se si verificano reazioni di ipersensibilità, interrompere AFREZZA, trattare secondo lo standard ofcare e monitorare fino alla risoluzione dei sintomi e dei segni. AFREZZA è controindicato nei pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità ad AFREZZA o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.

Ipopotassiemia

Tutti i prodotti insulinici, compreso AFREZZA, causano uno spostamento di potassio dallo spazio extracellulare a quello intracellulare, portando eventualmente a ipopotassiemia. L’ipokaliemia non trattata può causare paralisi respiratoria, aritmia ventricolare e morte. Monitorare i livelli di potassio nei pazienti a rischio di ipokaliemia (es, pazienti che usano farmaci che abbassano il potassio, pazienti che assumono farmaci sensibili alle concentrazioni di potassio nel siero e pazienti che ricevono insulina somministrata per via endovenosa).

Ritenzione di fluido e insufficienza cardiaca con l’uso concomitante di agonisti PPAR-gamma

Thiazolidinediones (TZDs), che sono agonisti del recettore peroxisomeproliferator-activated (PPAR)-gamma, possono causare ritenzione di fluido dose-correlata, particolarmente quando usato in combinazione con insulina. La ritenzione di liquidi può portare a o esacerbare l’insufficienza cardiaca. I pazienti trattati con insulina, incluso AFREZZA, e un agonista PPAR-gamma devono essere osservati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. Se l’insufficienza cardiaca si sviluppa, deve essere gestita secondo gli attuali standard di cura, e l’interruzione o la riduzione del dosaggio dell’agonista PPAR-gamma deve essere presa in considerazione.

Informazioni per la consulenza al paziente

Avvisare il paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida del farmaco e Istruzioni per l’uso).

Istruzioni

Insegnare ai pazienti a leggere la Guida al trattamento prima di iniziare la terapia con AFREZZA e a rileggerla ogni volta che la prescrizione viene rinnovata, perché le informazioni possono cambiare. Informare i pazienti di informare il loro fornitore di assistenza sanitaria o il farmacista se sviluppano qualsiasi sintomo insolito, o se qualsiasi sintomo noto persiste o peggiora.

Informare i pazienti dei potenziali rischi e benefici di AFREZZA e delle modalità alternative di terapia.Informare i pazienti sull’importanza di aderire alle istruzioni dietetiche, attività fisica regolare, monitoraggio periodico della glicemia e test HbA1c, riconoscimento e gestione di ipoglicemia e iperglicemia, e assessmentfor complicazioni del diabete. Consigliare ai pazienti di consultare prontamente il medico durante i periodi di stress come febbre, trauma, infezione o intervento chirurgico, in quanto le esigenze del farmaco possono cambiare.

Informare i pazienti di usare AFREZZA solo con l’inalatore AFREZZA.

Informare i pazienti che le reazioni avverse più comuni associate all’uso di AFREZZA sono ipoglicemia, tosse e dolore o irritazione alla gola.

Avvisare le donne con diabete di informare il loro medico se sono incinte o stanno pianificando una gravidanza mentre usano AFREZZA.

Broncospasmo acuto in pazienti con malattia polmonare cronica

Avvisare i pazienti di informare i loro medici se hanno una storia di malattia polmonare, perché AFREZZA non deve essere usato in pazienti con malattia polmonare cronica (es, asma, BPCO o altre malattie polmonari croniche).

Avvisare i pazienti che in caso di difficoltà respiratorie dopo l’inalazione di AFREZZA, devono riferirlo immediatamente al loro medico per la valutazione.

Ipoglicemia

Insegnare ai pazienti le procedure di autogestione, compreso il monitoraggio del glucosio, la corretta tecnica di inalazione e la gestione dell’ipoglicemia e dell’iperglicemia soprattutto all’inizio della terapia con AFREZZA. Istruire i pazienti sulla gestione delle situazioni speciali come condizioni intercorrenti (malattia, stress, o disturbi emotivi), una dose di insulina inadeguata o saltata, la somministrazione involontaria di una dose di insulina aumentata, l’assunzione di cibo inadeguato, e pasti saltati.

Istruire i pazienti su themanagement di ipoglicemia. Informare i pazienti che la loro capacità di concentrarsi e reagire può essere compromessa a seguito di ipoglicemia. Avvisare i pazienti che hanno ipoglicemia frequente o segni di avvertimento ridotti o assenti di ipoglicemia di usare cautela quando si guida o si utilizzano macchinari.

Declino della funzione polmonare e monitoraggio

Informare i pazienti che AFREZZA può causare un declino della funzione polmonare e che la loro funzione polmonare sarà valutata mediante spirometria prima di iniziare il trattamento con AFREZZA.

Chetoacidosi diabetica

Informare i pazienti di monitorare attentamente la glicemia durante malattie, infezioni e altre situazioni di rischio per la chetoacidosi diabetica e di contattare il proprio medico se il controllo della glicemia peggiora.

Reazioni di ipersensibilità

Avvisare i pazienti che possono verificarsi reazioni di ipersensibilità con la terapia insulinica, compreso AFREZZA.Informare i pazienti sui sintomi delle reazioni di ipersensibilità.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

In uno studio di carcinogenicità di 104 settimane, ai ratti sono state somministrate dosi fino a 46 mg/kg/giorno di vettore e fino a 1,23 mg/kg/giorno di insulina, per sola inalazione. Nessun aumento dell’incidenza dei tumori è stato osservato a esposizioni sistemiche equivalenti all’insulina a una dose massima giornaliera di AFREZZA di 99 mg in base a un confronto delle superfici corporee relative tra le specie.

In uno studio di carcinogenicità di 26 settimane, ai topi transgenici (Tg-ras-H2) sono state somministrate dosi fino a 75 mg/kg/giorno di carrier e fino a 5 mg/kg/giorno diAFREZZA. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza dei tumori.

AFREZZA non era genotossico nel test di mutagenicità batterica di Ames e nel test di aberrazione cromosomica, utilizzando linfociti periferici umani con o senza attivazione metabolica. Il trasportatore da solo non era genotossico nel test del micronucleo nel topo in vivo.

Nei ratti femmina dati dosi sottocutanee di 10, 30, and100 mg/kg/giorno di trasportatore (veicolo senza insulina) a partire da 2 settimane prima della tomata fino al 7° giorno di gestazione, non ci sono stati effetti avversi sulla fertilità maschile a dosi fino a 100 mg/kg/giorno (un’esposizione sistemica 14-21 volte quella seguente la dose massima giornaliera di AFREZZA di 99 mg basata sull’AUC). Nelle femmine di ratto c’era un aumento della perdita pre e post impianto a 100 mg/kg/giorno ma non a 30mg/kg/giorno (un’esposizione sistemica 14-21 volte superiore alla massima dose giornaliera di AFREZZA di 99 mg basata sull’AUC).

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riassunto dei rischi

I pochi dati disponibili sull’uso di AFREZZA in donne in gravidanza sono insufficienti per determinare i rischi associati al farmaco per esiti avversi nello sviluppo. Le informazioni disponibili da studi pubblicati con l’insulina umana usata durante la gravidanza non hanno riportato una chiara associazione tra insulina umana ed esiti avversi dello sviluppo (vedi Dati). Ci sono rischi per la madre e il feto associati al diabete mal controllato in gravidanza (vedi Considerazioni cliniche). Negli studi sulla riproduzione animale, non ci sono stati esiti negativi per lo sviluppo con la somministrazione sottocutanea di particelle carrier (veicolo senza insulina) a ratti gravidi durante l’organogenesi a dosi 14-21 volte la dose massima giornaliera raccomandata (vedi dati).

Il rischio di fondo stimato di difetti di nascita principali è6-10% nelle donne con diabete pre-gestazionale con HbA1c >7 ed è stato riportato per essere alto come 20-25% nelle donne con HbA1c >10. Il rischio stimato di aborto spontaneo per la popolazione indicata è sconosciuto. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di aborto spontaneo major defectsand nelle gravidanze clinicamente riconosciute è 2-4% e 15-20%, rispettivamente.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrionale/fetale associato alla malattia

Il diabete scarsamente controllato in gravidanza aumenta il rischio materno di chetoacidosi diabetica, pre-eclampsia, aborti spontanei, parto pretermine, nati morti e complicazioni del parto. Il diabete scarsamente controllato aumenta il rischio fetale di gravi difetti alla nascita, parto prematuro e morbilità legata alla macrosomia.

Dati

Dati umani

Ci sono dati limitati sull’uso di AFREZZA nelle donne in gravidanza. I dati pubblicati non riportano una chiara associazione con l’insulina umana e gravi difetti alla nascita, aborto spontaneo o esiti materni o fetali avversi quando l’insulina umana viene utilizzata durante la gravidanza. Tuttavia, questi studi non possono stabilire definitivamente l’assenza di qualsiasi rischio a causa di limitazioni metodologiche tra cui piccole dimensioni del campione e mancanza di cecità.

Dati sugli animali

Nelle ratte gravide a cui sono state somministrate dosi sottocutanee di 10, 30 e 100 mg/kg/giorno di particelle carrier (veicolo senza insulina) dal 6° al 17° giorno di gestazione (organogenesi), non sono state osservate malformazioni importanti fino a 100mg/kg/giorno (un’esposizione sistemica 14-21 volte l’esposizione sistemica umana, risultante dalla dose massima giornaliera raccomandata di 99 mg di AFREZZA basata sull’AUC).

Nelle coniglie gravide a cui sono state somministrate dosi sottocutanee di 2, 10 e 100 mg/kg/giorno di particelle portanti (veicolo senza insulina) dal settimo al diciannovesimo giorno di gestazione (organogenesi), sono stati osservati effetti materni avversi in tutti i gruppi di dosi (all’esposizione sistemica umana dopo una dose di 99 mg AFREZZA, basata sull’AUC).

Nelle ratte gravide a cui sono state somministrate dosi sottocutanee di 10, 30 e 100 mg/kg/giorno di particelle carrier (veicolo senza insulina) dal 7° giorno di gestazione al 20° giorno di allattamento (svezzamento), sono stati osservati una diminuzione del peso dell’epididimo e dei testicoli, tuttavia, nessuna diminuzione della fertilità e un apprendimento alterato nei cuccioli a ≥ 30 mg/kg/giorno (un’esposizione sistemica 6 volte superiore all’esposizione sistemica umana alla dose massima giornaliera di AFREZZA di 99 mg basata sull’AUC).

Allattamento

Riassunto dei rischi

Non ci sono dati sulla presenza di AFREZZA nel latte umano, sugli effetti sul lattante allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte.Un piccolo studio pubblicato ha riportato la presenza di insulina esogena nel latte umano. Non sono stati notati effetti avversi nei neonati. Le particelle portanti sono presenti nel latte di ratto (vedi Dati). È improbabile che i potenziali effetti avversi legati alla somministrazione per inalazione di AFREZZA siano associati alla potenziale esposizione di AFREZZA attraverso il latte materno. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre di AFREZZA e a qualsiasi potenziale effetto avverso sul neonato allattato al seno da AFREZZA o dalla condizione materna sottostante.

Dati

La somministrazione sottocutanea della particella carrier nei ratti in allattamento ha portato all’escrezione della particella carrier nel latte di ratto a livelli che erano circa il 10% dell’esposizione materna. Dati i risultati dello studio sui ratti, è altamente probabile che l’insulina e il carrier di AFREZZA siano escreti nel latte umano.

Uso pediatrico

AFREZZA non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Uso geriatrico

Negli studi clinici di AFREZZA, 381 pazienti avevano 65 anni o più, di cui 20 avevano 75 anni o più. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell’efficacia tra i pazienti di età superiore a 65 anni e quelli più giovani.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici/farmacodinamici per valutare l’effetto dell’età.

Influenza epatica

L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di AFREZZA non è stato studiato. Il monitoraggio frequente del glucosio e l’aggiustamento della dose possono essere necessari per AFREZZA nei pazienti con insufficienza epatica.

Inadeguatezza renale

L’effetto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica di AFREZZA non è stato studiato. Alcuni studi con l’insulina umana hanno mostrato un aumento dei livelli circolanti di insulina in pazienti con insufficienza renale. Il monitoraggio frequente del glucosio e l’aggiustamento della dose possono essere necessari per AFREZZA in pazienti con insufficienza renale.