Partecipanti
Figura 1.
Figura 1. Arruolamento, randomizzazione e follow-up.
Abbiamo reclutato 1054 partecipanti (compresi 228 dallo studio pilota interno monocentrico) in 26 siti del Regno Unito (mediana, 8 partecipanti per sito; range interquartile, da 4 a 24) tra giugno 2010 e ottobre 2015. Dei 42 partecipanti che non hanno completato il follow-up, 39 non avevano dati di end-point registrati; l’analisi intention-to-treat modificata ha quindi incluso 1015 partecipanti. L’analisi per protocollo ha incluso 909 partecipanti (Figura 1).
Tabella 1.
Tabella 1. Caratteristiche di base dei partecipanti allo studio.
I partecipanti erano ben assortiti per quanto riguarda le caratteristiche basali (Tabella 1, e Tabella S1 nell’Appendice supplementare); 639 dei 1054 partecipanti (60,6%) avevano un’infezione legata al metallo, e 80 (7,6%) sono stati trattati senza intervento chirurgico. La diagnosi di base dell’infezione è stata determinata sulla base dei risultati clinici in 558 dei 1054 partecipanti (52,9%) e, nei casi in cui sono stati presentati campioni, sulla base dei risultati microbiologici in 802 dei 1003 partecipanti (80,0%) e dei risultati istologici in 543 dei 636 (85,4%). Ulteriori dettagli sono forniti nella tabella S1A nell’appendice supplementare. Gli investigatori e un comitato di valutazione indipendente con membri che non erano a conoscenza delle assegnazioni dei gruppi di trattamento hanno utilizzato criteri predefiniti, dettagliati nell’Appendice supplementare, per determinare la certezza diagnostica al basale: 954 partecipanti (90,5%) avevano infezione certa, 23 (2,2%) aveva infezione probabile, e 76 (7,2%) aveva infezione possibile (i dati non erano disponibili per 1 partecipante).
Corso e durata della terapia antibiotica
Figura 2.
Figura 2. Percorso e durata della terapia antibiotica.
Il pannello A mostra la percentuale di partecipanti che ricevono antibiotici per via endovenosa dall’inizio dell’episodio di trattamento (cioè la data dell’intervento chirurgico definitivo o, se l’intervento non è stato eseguito, l’inizio della terapia antibiotica curativa pianificata) fino al giorno 60. I partecipanti che erano stati assegnati a caso a ricevere la terapia orale e hanno ricevuto la terapia endovenosa lo facevano perché erano stati prescritti antibiotici endovenosi per un massimo di 5 giorni per un’infezione intercorrente non correlata all’infezione ortopedica incidente (consentito dal protocollo); non erano in grado o non volevano prendere la terapia orale per qualsiasi motivo (punto finale secondario); erano, dopo la randomizzazione, considerato di non avere opzioni orale adatto per la terapia antibiotica sulla base di risultati suscettibilità emergenti (punto finale secondario); o aveva avuto un fallimento potenziale di trattamento (punto finale primario). La maggior parte dei partecipanti che erano stati assegnati in modo casuale a ricevere la terapia endovenosa, ma stavano ricevendo una terapia orale nello stesso periodo, lo stavano facendo a causa di un fallimento dell’accesso endovenoso (end point secondario). Il pannello B mostra la percentuale di partecipanti che ricevono qualsiasi antibiotico attraverso il follow-up finale. La linea verticale indica 6 settimane dopo l’inizio del trattamento (cioè la fine del periodo di intervento).
La maggior parte dei partecipanti (93,3% di quelli nel gruppo endovenoso e 89,3% di quelli nel gruppo orale) ha iniziato il regime di trattamento assegnato a caso entro 7 giorni dall’intervento o dall’inizio della terapia antibiotica. Nel gruppo endovenoso, la percentuale di partecipanti che hanno ricevuto la terapia endovenosa è diminuita lentamente e poi è scesa sostanzialmente a 6 settimane, riflettendo i cambiamenti di trattamento pianificati. Nello stesso periodo, circa il 10% dei partecipanti del gruppo orale ha ricevuto una terapia endovenosa in qualsiasi momento (Figura 2A). La terapia antibiotica è stata continuata oltre le 6 settimane per 805 dei 1049 partecipanti (76,7%); la durata mediana totale della terapia è stata di 78 giorni (intervallo interquartile, da 42 a 99) nel gruppo endovenoso e di 71 giorni (intervallo interquartile, da 43 a 94) nel gruppo orale (P=0,63) (Figura 2B).
Analisi primaria
Il fallimento definitivo del trattamento, definito in base a criteri clinici, microbiologici o istologici (tabella S2 nell’appendice supplementare) e giudicato da un comitato di end-point con membri che non erano a conoscenza dell’assegnazione del gruppo di trattamento, si è verificato in 74 dei 506 partecipanti (14,6%) nel gruppo endovenoso e in 67 dei 509 (13,2%) nel gruppo orale. I dati mancanti dell’end-point per 39 dei 1054 partecipanti (3,7%) sono stati imputati (tabella S3 nell’appendice supplementare). La differenza nel rischio di fallimento del trattamento definitivo (gruppo orale vs. gruppo endovenoso) nella popolazione intention-to-treat è stata di -1,4 punti percentuali (intervallo di confidenza al 90%, da -4,9 a 2,2; 95% CI, da -5,6 a 2,9), soddisfacendo così i criteri di non inferiorità basati sul margine di 7,5 punti percentuali o di 5 punti percentuali.
Figura 3.
Figura 3. Differenze di rischio secondo l’analisi effettuata.
Le stime puntuali per le differenze nei tassi di fallimento sono mostrate con intervalli di confidenza a due lati del 90% (linee spesse) e del 95% (linee sottili). Il margine di non inferiorità è indicato dalla linea tratteggiata verticale. L’uso di intervalli di confidenza del 90% a due lati è stato prespecificato nel protocollo dello studio in conformità con il calcolo della dimensione del campione. Poiché gli intervalli di confidenza al 95% a due facce sono ora comunemente inclusi negli studi di non inferiorità, essi sono mostrati qui per valutare la sensibilità dei risultati a un cambiamento del livello di significatività. Nella popolazione intention-to-treat, i dati mancanti sono stati imputati con l’uso dell’imputazione multipla tramite equazioni concatenate. La popolazione intention-to-treat modificata ha incluso solo i partecipanti con dati completi sull’end-point. L’analisi di sensibilità del caso peggiore mostra i risultati basati sull’ipotesi peggiore che, per i partecipanti con dati mancanti, tutti i partecipanti che sono stati assegnati casualmente a ricevere la terapia orale e nessun partecipante che è stato assegnato casualmente a ricevere la terapia endovenosa abbia avuto fallimenti definitivi del trattamento, introducendo così il peggior bias possibile contro la strategia orale.
Le analisi intention-to-treat e per-protocollo modificate erano coerenti con l’analisi intention-to-treat (Figura 3), così come un’analisi bayesiana esplorativa che stimava una probabilità dello 0,1% e del 12,7% che il trattamento orale fosse inferiore di almeno 5 punti percentuali e di almeno 1 punto percentuale, rispettivamente, al trattamento endovenoso. Uno scenario “worst-case” per i dati mancanti (cioè quello in cui si assumeva che, per i partecipanti con dati mancanti, tutti coloro che erano stati assegnati a caso a ricevere la terapia orale e nessuno di quelli che erano stati assegnati a caso a ricevere la terapia endovenosa avessero avuto fallimenti definitivi del trattamento) era coerente con la non inferiorità quando veniva usato il margine di 7,5 punti percentuali.
Non c’era evidenza di eterogeneità secondo il centro (P=0,51) (Fig. S1 nell’Appendice supplementare). Nessuna analisi di sottogruppo predefinita o post hoc ha mostrato un vantaggio di risultato della terapia endovenosa o orale (P>0,05 per tutte le analisi di eterogeneità) (Fig. S2 nell’Appendice supplementare), e non c’è stata evidenza di una differenza significativa tra gruppi nel tempo al fallimento del trattamento (P=0.57) (Fig. S3 nell’appendice supplementare).
Punti finali secondari
Nella popolazione intention-to-treat modificata, fallimenti probabili o possibili del trattamento si sono verificati in 6 di 506 partecipanti (1,2%) nel gruppo endovenoso e in 10 di 509 partecipanti (2,0%) nel gruppo orale. La differenza (orale meno endovenosa) nel rischio di qualsiasi fallimento del trattamento (definito, probabile o possibile) è stata di -0,7 punti percentuali (90% CI, -4,4 a 3,1; 95% CI, -5,1 a 3,8) (Tabella S4 nell’appendice supplementare). I membri del comitato dell’end-point sono stati unanimi nel classificare 136 dei 141 casi (96%) come fallimento definitivo del trattamento e 13 dei 16 casi (81%) come probabile o possibile fallimento del trattamento. Il consenso sui restanti 8 casi è stato raggiunto tramite discussione.
Tabella 2.
Tabella 2. Eventi avversi gravi e punti finali secondari.
L’interruzione precoce della strategia di trattamento assegnata in modo casuale era più comune nel gruppo endovenoso che nel gruppo orale (99 di 523 partecipanti contro 67 di 523, P=0,006), così come le complicazioni associate al catetere endovenoso (49 di 523 contro 5 di 523, P<0,001). Non ci sono state differenze significative nell’incidenza di diarrea associata a C. difficile (9 su 523 nel gruppo endovenoso e 5 su 523 nel gruppo orale, P=0,30) o nella percentuale di partecipanti che hanno riportato almeno un evento avverso grave (146 su 527 nel gruppo endovenoso e 138 su 527 (26,2%) nel gruppo orale, P=0,58) (Tabella 2). La degenza ospedaliera mediana è stata significativamente più lunga nel gruppo endovenoso che nel gruppo orale (14 giorni contro 11 giorni, P<0,001) (Fig. S4 nell’appendice supplementare).
Misure di risultato riferite dai pazienti
Il punteggio mediano EQ-5D-3L, l’Oxford Hip Score e l’Oxford Knee Score sono migliorati nel tempo in entrambi i gruppi. Ai giorni 120 e 365, né l’EQ-5D-3L né l’Oxford Hip Score differivano significativamente tra i gruppi (P=0,61 e P=0,18, rispettivamente), ma sono stati osservati migliori Oxford Knee Score nel gruppo orale che nel gruppo endovenoso in entrambi i punti temporali (P=0,01 e P=0,04, rispettivamente) (Tabella S5 nell’Appendice supplementare).
Aderenza al trattamento
Punteggi Morisky di 6 o superiori (che indicano un’aderenza media o alta) al giorno 42, che interpretiamo come indicazione di un rischio limitato di fallimento del trattamento legato all’aderenza, sono stati riportati da 75 degli 80 partecipanti (93,8%) nel gruppo endovenoso che ha somministrato il proprio farmaco e da 283 dei 323 partecipanti (87,6%) nel gruppo orale (tabella S6 nell’appendice supplementare). I dati dei partecipanti del gruppo orale, la cui aderenza è stata monitorata per mezzo di un sistema di monitoraggio degli eventi terapeutici, hanno mostrato un’aderenza superiore al 95% dose per dose in 56 dei 62 partecipanti (90,3%); 154 delle 4060 dosi pianificate (3.8%) non sono state assunte (tabella S7 nell’appendice supplementare).
Terapia antibiotica pianificata
I regimi antibiotici endovenosi e orali che erano stati originariamente pianificati dai medici dei partecipanti sono stati documentati prima della randomizzazione per 917 e 945 partecipanti, rispettivamente. Gli antibiotici endovenosi più frequentemente pianificati erano glicopeptidi (380 di 917 partecipanti) e cefalosporine (345 di 917) (tabella S8 nell’appendice supplementare). Gli antibiotici orali più frequentemente pianificati (esclusa la rifampicina) erano i chinoloni (414 di 945 partecipanti) e la terapia orale combinata (133 di 945) (tabella S9 nell’appendice supplementare). Gli esiti non variavano significativamente tra i gruppi in base all’agente antibiotico endovenoso o orale previsto (P=0,42 e P=0,80, rispettivamente, per l’eterogeneità) (Fig. S2 nell’Appendice supplementare). Gli antibiotici effettivamente prescritti (esclusa la rifampicina), definiti dall’uso per almeno 7 giorni durante il periodo iniziale di trattamento di 6 settimane, erano più comunemente glicopeptidi (214 di 521 partecipanti) e cefalosporine (173 di 521) nel gruppo endovenoso e chinoloni (191 di 523) e terapia combinata (87 di 523) nel gruppo orale (tabella S10 nell’appendice supplementare).
L’uso previsto di rifampicina orale aggiuntiva è stato analizzato separatamente; è stato incluso nella terapia endovenosa pianificata per 142 di 917 partecipanti (15,5%) e nella terapia orale pianificata per 487 di 945 partecipanti (51,5%). Gli esiti non variavano significativamente in base all’uso previsto della rifampicina (P=0,22 per l’eterogeneità) (Fig. S2 nell’appendice supplementare). L’aggiunta di rifampicina aggiuntiva era consentita in qualsiasi momento dopo la randomizzazione; 120 dei 523 partecipanti (22,9%) nel gruppo endovenoso e 165 dei 526 partecipanti (31,4%) nel gruppo orale hanno ricevuto rifampicina per almeno 6 settimane tra la randomizzazione e il follow-up finale (tabella S11 nell’appendice supplementare).