Ataxia telangiectasia: una revisione

Ataxia telangiectasia, o A-T, viene anche chiamata Sindrome di Louis-Bar (OMIM #208900). Numero Orphanet Orpha: ORPHA100. Il nome A-T è stato dato da Elena Boder e Robert P. Sedgwick, che nel 1957 descrissero una sindrome familiare di atassia cerebellare progressiva, telangiectasia oculocutanea e frequenti infezioni polmonari.

Definizione

A-T è un’atassia cerebellare autosomica recessiva. È stata anche ampiamente definita come una sindrome da instabilità del genoma, una sindrome da instabilità cromosomica, un disturbo di riparazione del DNA, una sindrome da risposta al danno del DNA (DDR) e, meno comunemente, come una sindrome neurocutanea. La A-T è caratterizzata da una progressiva degenerazione cerebellare, telangiectasia, immunodeficienza, infezioni sinopolmonari ricorrenti, sensibilità alle radiazioni, invecchiamento precoce e una predisposizione allo sviluppo del cancro, specialmente di origine linfoide. Altre anomalie includono scarsa crescita, atrofia gonadica, sviluppo puberale ritardato e diabete insulino-resistente. È importante notare che l’A-T è una malattia complessa e non tutte le persone hanno la stessa presentazione clinica, costellazione di sintomi e/o risultati di laboratorio (ad esempio, le teleangectasie non sono presenti in tutti gli individui con A-T, vedi Descrizione clinica qui sotto).

Le cellule derivate da pazienti con A-T dimostrano sensibilità alle radiazioni ionizzanti, instabilità cromosomica, telomeri accorciati, senescenza precoce e una risposta difettosa alle rotture del doppio filamento di DNA (DSB) (rivisto in e e più recentemente in ).

Epidemiologia

Con l’eccezione delle popolazioni consanguinee, gli individui di tutte le razze ed etnie sono affetti allo stesso modo da A-T. La prevalenza è stimata essere < 1-9/100.000, anche se sono state riportate incidenze fino a 1 su 40.000 e fino a circa 1 su 300.000.

Descrizione clinica

Perché non tutti i bambini si sviluppano allo stesso modo o alla stessa velocità, la diagnosi di A-T può non essere fatta fino ai primi anni di scuola quando i sintomi neurologici (andatura compromessa, incoordinazione delle mani, movimenti oculari anormali), e la teleangectasia appaiono o peggiorano. In letteratura sono state descritte diverse forme o presentazioni di A-T, con quelle più gravi variamente classificate come “classiche”, “tipiche”, “ad esordio precoce” o “ad esordio infantile” A-T, mentre le forme più lievi sono state definite “varianti”, “atipiche”, “ad esordio tardivo” o “ad esordio adulto” A-T. Utilizziamo i termini “classico” e “lieve” per distinguere le due diverse, ma ampiamente riconosciute, presentazioni cliniche di A-T. Le persone con A-T lieve presentano manifestazioni meno gravi, ad insorgenza tardiva, associate a una sopravvivenza più lunga (per un confronto più dettagliato delle forme cliniche classiche e lievi di A-T, vedere Eziologia: Correlazioni genotipo/fenotipo).

Atassia e altre manifestazioni neurologiche

Nella presentazione classica della malattia, l’atassia appare per la prima volta durante la fase infantile quando i bambini iniziano a sedersi e a camminare. I bambini con A-T spesso iniziano a camminare ad un’età normale, ma poi non riescono a migliorare molto dalla loro iniziale andatura traballante (rivista in e ). Spesso hanno problemi a stare in piedi o seduti e tendono a ondeggiare lentamente da un lato all’altro o all’indietro. Poiché la maggior parte dei bambini con A-T classica hanno sintomi neurologici stabili per i primi 4-5 anni di vita, inizialmente possono essere etichettati come affetti da “paralisi cerebrale atassica”, ma l’esistenza di una tale sindrome non è nosologicamente chiara.

Negli anni della scuola primaria, camminare diventa più difficile, e i bambini useranno porte e pareti come supporto. I bambini con A-T spesso corrono o camminano velocemente, e lo fanno con una postura curiosamente stretta, in ossequio al camminare più attentamente e lentamente. Intorno all’inizio della seconda decade i bambini con A-T classica iniziano ad usare una sedia a rotelle nel contesto comunitario. Durante gli anni scolastici i bambini hanno spesso difficoltà crescenti con la lettura a causa dell’alterata coordinazione del movimento degli occhi (vedi “Occhio e vista” sotto). Allo stesso tempo, possono sorgere altri problemi con le funzioni motorie fini (scrivere, colorare e usare gli utensili per mangiare) e con la disartria. La bava può persistere oltre l’età prevista e in particolare nei bambini piccoli quando sono stanchi o concentrati. La maggior parte di questi problemi neurologici smette di progredire dopo l’età di circa 12-15 anni.

A qualsiasi età, tuttavia, gli individui con A-T possono sviluppare difficoltà crescenti con i movimenti involontari. Questi possono assumere molte forme, tra cui corea, atetosi, distonia, scatti mioclonici, o vari tremori tra cui movimenti ritmici e non ritmici che complicano i movimenti previsti. Altri sintomi extrapiramidali possono includere ipocinesia corporea o bradicinesia e ipomimia facciale ().

La perdita dei riflessi tendinei da distale a prossimale che avanza è anche caratteristica dell’A-T , riflettendo una progressiva neuropatia sensoriale e motoria .

Anche se molte complicazioni sistemiche possono creare un quadro clinico complesso, il modello distinto di declino neurologico associato alla presentazione classica dell’A-T è rappresentato nella Fig. 1.

Riscontri di neuroimmagini

Il segno distintivo neuropatologico dell’A-T è una diffusa degenerazione o atrofia del vermis cerebellare e degli emisferi, che coinvolge le cellule di Purkinje (PC) e, in misura minore, i neuroni granulari. Varie anomalie neuropatologiche (ad esempio, cambiamenti neuronali, gliosi e cambiamenti vascolari) sono state osservate anche nel cervello, nel tronco cerebrale e nel midollo spinale. (Sebbene i primi studi di neuroimaging nell’A-T siano stati eseguiti utilizzando la tomografia computerizzata (CT), per ragioni tecniche e a causa della necessità di radiazioni, la risonanza magnetica (MRI) è la modalità preferita per visualizzare il sistema nervoso centrale (CNS) e il midollo spinale nell’A-T. Sono stati pubblicati studi che utilizzano la risonanza magnetica pesata in T1 e T2 e più recentemente la risonanza magnetica a diffusione (dMRI).

Per la maggior parte delle persone con A-T, gli studi di neuroimaging negli anni dell’infanzia e nei primi anni del bambino sono normali (e osservazioni non pubblicate). Con il progredire della malattia, gli studi di risonanza magnetica supportano il riscontro patologico di un’atrofia cerebellare variabile, progressiva e diffusa. Oltre all’atrofia cerebellare, gli studi di risonanza magnetica hanno dimostrato anomalie della materia bianca cerebrale nei pazienti più anziani, tra cui depositi di emosiderina e vasi telangiectatici cerebrali profondi, così come cambiamenti degenerativi nei tratti corticomotori della materia bianca che si estendono dal cervelletto nei pazienti più giovani con A-T.

Studi di spettroscopia a risonanza magnetica (MRS) per misurare i livelli di vari metaboliti cerebrali sono stati eseguiti anche per A-T, anche se con risultati un po’ contrastanti. Lin et al. hanno trovato livelli diminuiti di tutti i metaboliti analizzati (N-acetil aspartato, colina e creatina) nel vermis cerebellare con una tendenza verso la diminuzione dei livelli di metaboliti negli emisferi cerebellari, mentre Wallis et al. hanno osservato un aumento dei livelli di Cho nel cervelletto di adulti con A-T.

È stato anche eseguito uno studio di tomografia a emissione di positroni (PET) per misurare il metabolismo del glucosio cerebrale in individui con A-T. A causa dell’esposizione alle radiazioni inerente all’imaging PET, i partecipanti a questo studio sono stati limitati a 18 anni o più. Anche se il metabolismo del glucosio era uniformemente ridotto nel cervelletto dei pazienti con A-T, l’aumento del metabolismo osservato nel globus pallidus era associato a una diminuzione delle prestazioni motorie. Ulteriori studi di imaging sono garantiti; tuttavia, questi risultati suggeriscono che la stimolazione cerebrale profonda (DBS) mirata al pallido può essere un’opzione terapeutica per l’A-T.

Telangiectasia

Telangiectasia all’interno della congiuntiva bulbare sopra la sclera esposta degli occhi di solito si verifica all’età di 5-8 anni, ma a volte più tardi o non del tutto (Fig. 2) . L’assenza di teleangectasia non esclude la diagnosi di A-T. Anche se potenzialmente un problema estetico, le teleangectasie oculari non sanguinano o prudono, anche se a volte vengono erroneamente diagnosticate come congiuntivite cronica o allergia. È la loro natura costante, che non cambia con il tempo, il tempo o l’emozione, che le caratterizza come diverse dagli altri vasi sanguigni visibili. Le teleangectasie possono anche apparire su aree di pelle esposte al sole, specialmente il viso e le orecchie. They occur in the bladder as a late complication of chemotherapy with cyclophosphamide, have been seen deep inside the brain of older people with A-T , and occasionally arise in the liver and lungs (unpublished observations).

Eye and vision

The telangiectasia do not effect vision and visual acuity is normal in A-T . However, control of eye movement and visual fixation is often impaired affecting functions that require fast, accurate eye movements from point to point (e.g. reading). I movimenti oculari anormali associati alla A-T includono: aprassia oculomotoria, nistagmo (compreso il nistagmo orizzontale nello sguardo primario, nistagmo nello sguardo laterale, nistagmo post-rotatorio e nistagmo periodico alternato), saccadi ipometriche e intrusioni saccadiche, convergenza/accomodamento e anomalie VOR . Lo strabismo è comune. Ci possono essere difficoltà nel coordinare la posizione degli occhi e nel modellare il cristallino per vedere chiaramente gli oggetti a distanze ravvicinate.

Sintomi immunologici

Circa due terzi delle persone con A-T hanno anomalie del sistema immunitario. Le anomalie più comuni sono bassi livelli di una o più classi di immunoglobuline (IgG, IgA, IgM o sottoclassi IgG), mancata produzione di anticorpi in risposta a vaccini o infezioni, e linfopenia, che colpisce soprattutto i linfociti T. Ci sono numeri ridotti di nuove cellule B che lasciano il midollo osseo e di nuove cellule T che lasciano il timo, proporzioni ridotte di cellule B e T naive, e un ridotto repertorio di recettori dell’antigene. Una piccola percentuale di persone con A-T può anche avere livelli elevati di IgM in combinazione con la carenza di IgG e/o IgA. Quando questo è il sintomo che si presenta nell’infanzia, la diagnosi di A-T può essere confusa con quella della sindrome da iper-IgM. Nella maggior parte degli individui con A-T, le anomalie immunologiche non peggiorano nel tempo, ma circa il 10% svilupperà problemi più gravi, più spesso con l’immunità umorale

Le infezioni sinopolmonari sono comuni nelle persone con A-T. Tutti i bambini con A-T dovrebbero avere il loro sistema immunitario valutato per individuare quelli con problemi gravi che richiedono un trattamento per ridurre al minimo il numero o la gravità delle infezioni.

Le persone con A-T hanno un rischio aumentato di sviluppare malattie autoimmuni o infiammatorie croniche. Questo rischio è probabilmente un effetto secondario della loro immunodeficienza e non un effetto diretto della mancanza della proteina ATM. Gli esempi più comuni di tali disturbi nell’A-T includono la trombocitopenia immunitaria (ITP), diverse forme di artrite e la vitiligine.

Meno del 10% delle persone con A-T sviluppano granulomi cutanei cronici che si pensa siano dovuti a un’infiammazione disordinata.

Sintomi polmonari

La malattia polmonare cronica si sviluppa in più del 25% delle persone con A-T . Tosse persistente, congestione toracica e/o respiro sibilante possono essere i primi sintomi di una malattia polmonare sottostante in una persona con A-T. Questi sintomi possono verificarsi in assenza di altri sintomi sistemici, con conseguente ritardo nel trattamento. Se i sintomi respiratori vengono ignorati, possono verificarsi gravi manifestazioni di malattia polmonare che includono bronchiectasie, polmonite ricorrente, fibrosi polmonare e malattia polmonare interstiziale (ILD). Anche se non sempre evitabile, alcune di queste condizioni possono essere prevenute attraverso il riconoscimento della causa e il trattamento precoce.

La disregolazione immunitaria in A-T può portare a polmonite ricorrente, bronchiectasie e ILD. La scarsa clearance mucociliare da una tosse inadeguata e l’aspirazione cronica da una funzione bulbare compromessa possono aumentare la gravità dei sintomi respiratori cronici.

La malattia polmonare restrittiva è comune nella A-T ed è caratterizzata da una capacità vitale forzata (FVC) inferiore al normale. Una bassa FVC e una ridotta riserva polmonare nelle persone con A-T possono aumentare il loro rischio di complicazioni polmonari da malattie respiratorie, stress sistemico e procedure anestetiche per la chirurgia. Identificare le persone con malattia polmonare restrittiva può aiutare i fornitori ad evitare complicazioni respiratorie durante l’anestesia elettiva e non elettiva e la chirurgia. Le cause della malattia polmonare restrittiva in A-T includono la debolezza dei muscoli respiratori, la coordinazione alterata dei muscoli coinvolti nella respirazione e l’ILD. I telomeri accorciati e la sensibilità alle radiazioni ionizzanti sono anche caratteristici dell’A-T e possono aumentare il rischio di complicazioni come la fibrosi polmonare quando si trattano i tumori maligni.

Due studi hanno trovato un’associazione tra livelli sistemici più alti delle citochine pro-infiammatorie IL6 e IL8 e una percentuale più bassa di FVC nelle persone con A-T, suggerendo un legame tra infiammazione e declino polmonare in questa malattia.

Cancro

Le persone con A-T hanno un’incidenza molto elevata (circa il 25% di rischio nel corso della vita) di tumori. I linfomi e le leucemie si verificano più spesso nelle persone con A-T classica di meno di 20 anni di età, ma gli adulti sono suscettibili sia di tumori linfoidi che di una varietà di tumori solidi tra cui il carcinoma del seno, del fegato, gastrico ed esofageo (osservazioni non pubblicate). Un’ampia analisi dei tipi di cancro che si verificano sia nella forma classica che in quella lieve della malattia è stata eseguita su coorti combinate del Regno Unito e dei Paesi Bassi.

Non c’è ancora modo di prevedere quali individui con A-T svilupperanno il cancro, e a differenza della sorveglianza per molti tumori solidi (ad esempio mammografia, colonscopia, livelli di PSA), non ci sono metodi accettati per fornire sorveglianza per linfomi e leucemie. Il cancro ematopoietico deve essere considerato come una possibilità diagnostica ogni volta che sorgono potenziali sintomi (ad esempio linfonodi persistenti gonfi, febbre inspiegabile).

Cancro nei portatori di A-T

I portatori, coloro che hanno una copia mutata del gene ATM, come i genitori di una persona con A-T, sono generalmente sani. Tuttavia, una meta-analisi sistematica ha trovato che i portatori di mutazioni ATM hanno una durata di vita ridotta a causa del cancro (seno e tratto gastrointestinale) e della cardiopatia ischemica.

In particolare, ATM è considerato un gene di suscettibilità del cancro al seno a rischio moderato o penetranza moderata. Si ritiene che le donne portatrici abbiano un rischio aumentato di circa 2,3 volte per lo sviluppo del cancro al seno rispetto alla popolazione generale. Una meta-analisi del 2016 ha rilevato che il rischio cumulativo di cancro al seno nei portatori è di circa il 6% entro i 50 anni e di circa il 30% entro gli 80 anni. La sorveglianza standard del cancro al seno, compreso l’auto-esame mensile del seno e la mammografia secondo il programma abituale per l’età, è raccomandata a meno che un individuo abbia altri fattori di rischio (ad esempio, la storia familiare di cancro al seno).

Sensibilità alle radiazioni

Le persone con A-T hanno una maggiore sensibilità alle radiazioni ionizzanti (raggi X e raggi gamma), che possono essere citotossici. L’esposizione ai raggi X dovrebbe essere limitata ai momenti in cui è medicalmente necessaria per scopi diagnostici. La radioterapia per il cancro o per qualsiasi altra ragione è generalmente dannosa per gli individui con A-T e dovrebbe essere eseguita solo in rare circostanze e a dosi ridotte. Anche se le cellule A-T in coltura hanno un’alterata risposta di danno al DNA ad altri agenti genotossici (ad esempio la luce ultravioletta), gli individui con A-T non hanno una maggiore incidenza di cancro della pelle e possono affrontare normalmente l’esposizione al sole, quindi non c’è bisogno di precauzioni speciali per l’esposizione alla luce solare.

Sensibilità alle radiazioni nei portatori

Cellule coltivate da portatori eterozigoti di mutazioni ATM sono state riportate per avere una sensibilità variabile ma “intermedia” alle radiazioni, essendo più sensibili delle normali cellule di controllo ma meno sensibili delle cellule omozigoti ATM nulle. Clinicamente, uno studio del 1998 sugli eterozigoti in famiglie con A-T non ha dimostrato alcuna ipersensibilità alle radiazioni terapeutiche per i portatori con cancro alla prostata e al seno. Anche se uno studio ha riferito che le donne che possiedono specifiche varianti missense ATM patologiche rare e che ricevono radiazioni terapeutiche possono avere un rischio elevato di sviluppare il cancro al seno controlaterale, questa precauzione non si applica alla maggior parte dei portatori che sviluppano il seno o qualsiasi altro cancro. A nostro parere, la terapia del cancro nei portatori di A-T dovrebbe essere basata su ciò che è considerato l’attuale e migliore opzione curativa.

Alimentazione, deglutizione e nutrizione

Alimentazione e deglutizione (deglutizione) possono diventare difficili per le persone con A-T con l’età. Gli obiettivi primari per l’alimentazione e la deglutizione sono pasti sicuri, adeguati e piacevoli. I movimenti involontari possono rendere difficile l’autoalimentazione e provocare pasti disordinati o eccessivamente prolungati. In generale, pasti più lunghi di 30 minuti possono essere stressanti, interferire con altre attività quotidiane e compromettere l’idratazione e l’apporto nutrizionale.

La disfagia è comune nell’A-T e compare tipicamente durante la seconda decade di vita a causa dei cambiamenti neurologici che interferiscono con la coordinazione dei movimenti di bocca e faringe necessari per una deglutizione sicura ed efficiente. I problemi di coordinazione che coinvolgono la bocca possono rendere difficile la masticazione e aumentare la durata dei pasti. I problemi che coinvolgono la faringe possono causare l’aspirazione di liquidi, cibo e saliva. La disfagia con concomitante aspirazione silenziosa può causare problemi polmonari a causa dell’alterazione della clearance del cibo o dei liquidi dalle vie aeree.

La disfagia può anche risultare in un compromesso nutrizionale perché il processo di mangiare diventa lento e difficile. Alcune persone con A-T smettono di mangiare o riducono l’assunzione ai pasti a causa della frustrazione o della fatica del processo. Un apporto calorico insufficiente può compromettere la crescita nei bambini e il mantenimento del peso nelle persone anziane, contribuendo ad abbassare gli indici di massa corporea (BMI) rispetto agli individui sani e di pari età. La cattiva alimentazione può esagerare la presentazione della disabilità neurologica. Un accoppiamento respiratorio- deglutitorio anormale è stato associato a un aumento del rischio di aspirazione e può indicare problemi di deglutizione prima dello sviluppo di sequele nutrizionali e polmonari in A-T. I segni di avvertimento di un problema di deglutizione sono presentati nella tabella 1.

Anomalie endocrine

Crescita scarsa

La crescita scarsa è una caratteristica comune della A-T. La compromissione nutrizionale, le infezioni e l’alterazione dei fattori di crescita e dei livelli ormonali sono stati proposti per contribuire a questo problema di crescita. Uno studio sulle anomalie endocrine in una coorte israeliana di pazienti con A-T ha dimostrato che il deterioramento della crescita era presente nell’infanzia, prima dell’insorgenza dei sintomi neurologici e dei problemi nutrizionali comunemente osservati con l’età dei bambini. Questo studio ha anche mostrato che la crescita compromessa era più prominente nelle femmine che nei maschi, e che questa differenza è evidente in un’età prima che le gonadotropine comincino a influenzare i tassi di crescita.

Ritardo dello sviluppo puberale/disgenesi gonadica

L’infertilità è spesso descritta come un aspetto dell’A-T. Mentre questo è certamente il caso dei modelli murini di A-T, negli esseri umani può essere più accurato descrivere le anomalie riproduttive come atrofia gonadica o disgenesi che causa un ritardo nello sviluppo puberale e una menopausa precoce. Le anomalie nello sviluppo e nella funzione gonadica sembrano essere più prominenti nelle femmine che nei maschi. Siamo a conoscenza di gravidanze in persone con forme lievi di A-T (e osservazioni non pubblicate), ma non in nessuno con la forma classica della malattia.

Diabete insulino-resistente

Una minoranza di pazienti con A-T soffre di diabete insulino-resistente che tipicamente appare come un evento tardivo durante la progressione della malattia. Da notare che una ridotta sensibilità all’insulina e una disglicemia possono essere osservate in individui con A-T che non hanno il diabete.

Capelli e pelle

A-T può causare caratteristiche di invecchiamento precoce come l’ingrigimento prematuro dei capelli. Le persone con A-T possono anche avere una maggiore prevalenza di vitiligine, e verruche che possono essere estese e recalcitranti al trattamento (e osservazioni non pubblicate).

Sonno

Interessante, a differenza di altri disturbi neuromotori, come la distrofia muscolare di Duchenne, la polisonnografia notturna non ha identificato anomalie regolari dello scambio di gas nel sonno nei pazienti con A-T. La maggior parte dei soggetti studiati hanno notato una diminuzione dell’efficienza del sonno che è stata associata a stati patologici cronici.

Cognizione

Molto pochi studi neuropsicologici sono stati effettuati in individui con A-T. Uno studio eseguito nel 2000 ha dimostrato deficit nel giudizio di durata (cioè il “giudizio di intervalli di tempo espliciti” o tempismo percettivo).

Studi successivi hanno dimostrato che alcuni deficit cognitivi appaiono relativamente presto nella A-T, per poi diventare più ampi e profondi durante le fasi successive della malattia. In questi studi sono stati osservati deficit specifici nel funzionamento intellettuale, nella memoria non verbale, nel ragionamento e nel calcolo verbale astratto e nella funzione esecutiva. Sono stati osservati anche deficit pronunciati nella tempistica percettiva; tuttavia il funzionamento del linguaggio non è stato compromesso e il “linguaggio espressivo” è stato notato come un punto di forza nei bambini con A-T, anche durante le fasi successive della malattia. I disturbi cognitivi osservati nell’A-T sono stati ritenuti caratteristici della sindrome cognitiva affettiva cerebellare (CCAS).

Manifestazioni ortopediche

La deformità acquisita dei piedi è comune nelle persone con A-T (osservazioni non pubblicate) e aggrava la difficoltà degli individui a camminare a causa dell’alterazione del coordinamento. Si verifica anche la scoliosi (osservazioni non pubblicate), ma è relativamente poco comune. Occasionalmente, gli individui con A-T sviluppano contratture delle dita, il più delle volte a causa di una malattia infiammatoria del tessuto connettivo, ma a volte a causa di una neuropatia.

Manifestazioni in pazienti anziani con A-T

Alcuni problemi si verificano con una frequenza inaspettatamente alta nei pazienti con A-T che sopravvivono fino ai loro vent’anni e oltre. La tabella 2 fornisce un elenco di questi tipi di problemi.

Di particolare rilievo, le anomalie epatiche, come i livelli elevati di transaminasi nel siero, la steatosi e la cirrosi non alcolica, compresi i cambiamenti fibrotici, sono stati osservati nelle persone con A-T, così come i livelli elevati di trigliceridi e colesterolo.

Anche lo spettro della malattia maligna è diverso negli individui più anziani con l’A-T classica, poiché c’è un rischio aumentato per lo sviluppo sia di neoplasie linfoidi che di tumori solidi nelle persone oltre i 20 anni (osservazioni non pubblicate).

Altre manifestazioni dell’A-T

Alcune persone con A-T soffrono di incontinenza vescicale e/o intestinale che risulta da difficoltà nei trasferimenti piuttosto che da una neuropatia dipendente dalla lunghezza. Alcuni individui attraversano anche un periodo di vomito ricorrente che sembra essere più prevalente al mattino. Questo vomito transitorio ma ripetuto può essere correlato allo sviluppo di anomalie dei movimenti oculari, in quanto le persone possono avere una sensazione di cinetosi o vertigini con il movimento della testa. Questo sintomo può essere trattato con farmaci per la cinetosi e di solito si risolve in un periodo di mesi, forse perché le anomalie del movimento oculare diventano più gravi. (

Eziologia

Genetica

La modalità di eredità della A-T è autosomica recessiva. A-T è causata da mutazioni nel gene ATM (ataxia telangiectasia, mutato) che è stato clonato da Savitsky et al. nel 1995. ATM si trova sul cromosoma umano 11q22-q23 ed è composto da 66 esoni (quattro non codificanti e 62 codificanti) che coprono 150 kb di DNA genomico.

Correlazioni genotipo/fenotipo

Il gene ATM è grande, e anche se alcune popolazioni contengono una maggiore frequenza di mutazioni identiche a causa dell’effetto fondatore, non vi è una zona del gene particolarmente suscettibile alla mutazione. Le mutazioni sono state identificate nelle regioni prossimali, centrali e distali del gene ATM umano. Queste includono principalmente mutazioni nonsense e frame shift derivanti da inserzioni e delezioni, ma anche mutazioni missense e leaky splice-site. L’eterozigosi composta è comune.

Nel 1998, un’analisi genotipo/fenotipo è stata eseguita su una piccola coorte di individui che avevano presentazioni cliniche meno gravi di A-T. Successivamente, altre analisi delle correlazioni genotipo/fenotipo nella gravità della malattia e nello sviluppo del cancro sono state eseguite su coorti A-T più ampie ( e riviste in ).

In breve, la maggior parte delle mutazioni ATM sono troncanti, creando frammenti proteici altamente instabili. In questi casi, la proteina ATM non può essere rilevata tramite western blotting e l’attività della chinasi ATM non viene osservata. Gli individui che possiedono queste mutazioni hanno una classica presentazione clinica di A-T, e la gravità della loro malattia segue un corso relativamente prevedibile (vedi Fig. 1 e Tabella 3). Gli individui con A-T che possiedono la proteina ATM residua (osservabile tramite western blot) che manca dell’attività chinasica possono anche presentare questo fenotipo classico.

Alcune mutazioni missenso, mutazioni in-frame o mutazioni leaky splice-site permettono la produzione di quantità residue di proteina ATM funzionante. La proteina ATM può essere rilevata su western blot ed è presente un certo livello di attività chinasica. Gli individui che possiedono questi tipi di mutazioni ATM sono stati tradizionalmente indicati come “atipici” o “varianti”, e più recentemente come “lievi”. Poiché c’è un certo grado di funzione ATM residua, dalla proteina normale o mutante, la gravità complessiva del loro decorso clinico è minore, e la progressione della loro malattia è più lenta (Tabella 3). Da notare che nella forma lieve della malattia, la diagnosi di cancro può precedere la diagnosi di A-T. Poiché la radioterapia e la chemioterapia radiomimetica possono essere particolarmente citotossiche negli individui con questa malattia, una diagnosi di A-T dovrebbe essere considerata per qualsiasi individuo con cancro che ha un disturbo non diagnosticato associato a disturbi dell’andatura o anomalie del movimento degli occhi, soprattutto se i sintomi sono progressivi.

Sono stati riportati anche casi lievi che si presentano con sintomi neurologici in età adulta rispetto all’infanzia; tuttavia, in almeno un case report gli autori non hanno potuto escludere definitivamente la possibilità che esistessero anomalie neurologiche lievi nell’infanzia.

Interessante è il fatto che in letteratura sono stati riportati tre casi documentati di lieve entità “nulla”. La presentazione neurologica e la progressione della loro malattia sono lievi. Tuttavia, questi pazienti hanno mutazioni ATM nulle (mutazioni frameshift e splice site che causano troncamento), nessuna proteina ATM rilevabile dall’analisi western blot, nessuna attività chinasica e il tipico fenotipo cellulare per la classica A-T. Pertanto, questi individui compensano in qualche modo l’assenza della proteina ATM funzionante. Anche se rari, questi pazienti sono di particolare interesse perché i fattori genetici e/o ambientali che modificano la gravità del loro decorso clinico possono rappresentare obiettivi per interventi terapeutici.

Altre “varianti” di A-T sono state descritte in precedenza nel 1992. Questi individui possedevano una presentazione clinica classica ma un fenotipo intermedio di radiosensibilità cellulare. Dato che alcuni individui, anche se rari, possono presentare un decorso della malattia lieve ma una radiosensibilità cellulare classica, sembra che la gravità clinica non sia sempre correlata alla sensibilità alle radiazioni in vitro delle cellule coltivate.

Patofisiologia: come la perdita della proteina ATM crea un disordine multisistemico?

Il gene ATM codifica una grande proteina omonima di 3056 aminoacidi il cui ruolo più noto, e probabilmente più ben compreso, è il coordinamento della risposta cellulare ai DSB del DNA. Tuttavia, la chinasi ATM risponde anche allo stress ossidativo, ad altre forme di stress genotossico e ad altri fattori di stress che influenzano l’omeostasi cellulare, con conseguente fosforilazione diretta e regolazione di un elenco sempre crescente di substrati a valle ( e rivisto in ). Un riassunto delle caratteristiche della proteina ATM è presentato nella tabella 4.

Cancro

In assenza della proteina ATM, la rete di segnalazione che risponde alle DSB del DNA è difettosa, e le risposte ad altri tipi di stress genotossico sono ridotte in vari gradi. Il risultato è l’instabilità genomica che può portare allo sviluppo di tumori.

Radiosensibilità

Le radiazioni (ad es. radioterapia per i tumori) e composti radiomimetici (per esempio quelli usati nei protocolli di chemioterapia del cancro) inducono DSBs e altre lesioni del DNA la cui riparazione è gravemente compromessa quando ATM è assente. Di conseguenza, tali agenti possono rivelarsi particolarmente citotossici per le persone con A-T.

Difetti del sistema immunitario e tumori legati al sistema immunitario

Quando i linfociti si sviluppano, subiscono riarrangiamenti genici per generare diversità clonale e ricombinazione di classe, processi che generano DSBs. In assenza di ATM, la riparazione efficace di questi DSB è difficile. Di conseguenza, molte persone con A-T hanno un numero ridotto di linfociti e una certa compromissione della funzione dei linfociti (come una ridotta capacità di produrre anticorpi in risposta a vaccini o infezioni). Inoltre, possono verificarsi traslocazioni cromosomiche come risultato di una riparazione DSB aberrante, rendendo queste cellule inclini allo sviluppo del cancro (linfomi e leucemie) (vedi Tabella 5).

Interessante il trattamento di topi carenti di Atm con antiossidanti come il tempol, N-acetilcisteina (NAC) o l’antiossidante nitrossido CTMIO ritarda l’insorgenza del linfoma timico, suggerendo che lo stress ossidativo caratterizzato da ROS elevati e/o segnalazione redox anomala gioca un ruolo nella linfomagenesi in questi animali e forse negli esseri umani.

Neurodegenerazione

A-T è uno dei diversi disturbi di riparazione del DNA che si traduce in anomalie neurologiche e/o neurodegenerazione (rivisto in ). Probabilmente alcuni dei sintomi più devastanti di A-T sono il risultato di una progressiva degenerazione cerebellare, caratterizzata dalla perdita graduale e/o dalla localizzazione aberrante delle PC e, in misura minore, dalla perdita graduale delle cellule del granulo. La causa di questa morte cellulare non è nota, anche se molte ipotesi sono state proposte (recensione in ). Le ipotesi attuali per spiegare la neurodegenerazione associata a A-T sono riassunte nella tabella 6. Molte delle prove esistenti fino ad oggi supportano l’idea che una risposta difettosa allo stress genotossico e/o ossidativo contribuisca alla disfunzione e alla morte delle cellule neuronali nella A-T. Tuttavia, le ipotesi della tabella 6 potrebbero non escludersi a vicenda e più di uno di questi meccanismi potrebbe essere alla base della morte delle cellule neuronali quando c’è un’assenza o una carenza di ATM.

Importante, la perdita di cellule cerebellari non spiega tutte le anomalie neurologiche osservate nelle persone con A-T, e gli effetti della carenza di ATM sulle altre aree del cervello al di fuori del cervelletto sono attivamente studiati.

Malattia polmonare

Oltre ai deficit neurologici che contribuiscono alla debolezza bulbare e alle immunodeficienze che possono contribuire alla suscettibilità alle infezioni croniche sinopolmonari, diversi altri fattori possono influenzare lo sviluppo della malattia polmonare nella A-T. Questi includono l’invecchiamento precoce, l’infiammazione, lo stress ossidativo e l’incapacità di riparare adeguatamente i danni che si verificano nei polmoni nel tempo. L’accorciamento dei telomeri è anche una caratteristica dell’A-T ed è stato trovato associato a ILD sia idiopatiche che genetiche.

Disgenesi gonadica

Perché le DSB programmate sono generate per avviare la meiosi, i difetti e l’arresto meiotico possono verificarsi quando ATM non è presente ( e rivisto in ) e possono contribuire alla disgenesi gonadica associata all’A-T.

Modifiche progeriche

Cellule di persone con A-T dimostrano instabilità genomica, crescita lenta e senescenza prematura in coltura, telomeri accorciati e una risposta allo stress genotossico a basso livello. Questi fattori possono contribuire ai cambiamenti progerici della pelle e dei capelli a volte osservati nelle persone con A-T. Per esempio, il danno al DNA e l’instabilità genomica causano la differenziazione delle cellule staminali dei melanociti (MSC) che produce l’ingrigimento. Così, ATM può agire come un “checkpoint di staminalità” che protegge dalla differenziazione MSC e dall’ingrigimento prematuro dei capelli. È stata fatta un’ampia revisione di questo aspetto dell’A-T, comprese le varie vie biochimiche sottostanti.

Diabete insulino-resistente

La scoperta che la segnalazione dell’insulina induce la fosforilazione ATM-dipendente di 4E-BP1 è stata pubblicata nel 2000. Da allora, altri hanno dimostrato che l’insulina e il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) / recettore IGF-1 assi sono interessati dalla perdita di ATM in modelli cellulari, Atm-/- topi e in pazienti con A-T (recentemente rivisto in e ). Inoltre, la perdita della proteina Atm nei topi ApoE-/- aumenta la resistenza all’insulina e aggrava altre caratteristiche della sindrome metabolica. Pertanto, il ruolo di ATM nella segnalazione metabolica di insulina e IGF-1 può spiegare il fenotipo diabetico a volte visto in A-T.

Aumentati livelli di alfa-fetoproteina (AFP)

I livelli di AFP sono molto alti in tutti i neonati, e normalmente scendono a livelli adulti nel corso del primo anno a 18 mesi. Circa il 95% delle persone con A-T hanno livelli elevati di AFP nel siero dopo i due anni, e i livelli misurati di AFP sembrano aumentare lentamente nel tempo. Perché la maggior parte degli individui con A-T hanno livelli elevati di AFP rimane sconosciuta.

Apparizione della telangiectasia

La causa della telangiectasia o dei vasi sanguigni dilatati e allargati in assenza della proteina ATM non è ancora nota.

Diagnosi

Perché l’A-T è così rara, i medici possono non avere familiarità con i sintomi o i criteri per fare una diagnosi. La comparsa tardiva della teleangectasia può anche essere una barriera alla diagnosi.

Una diagnosi di A-T può di solito essere fatta dalla combinazione di caratteristiche cliniche e specifiche anomalie di laboratorio. Una varietà di risultati di laboratorio anormali si verifica nella maggior parte delle persone con A-T, ma non tutte le anomalie sono presenti in tutti i pazienti. Queste anomalie sono elencate nella tabella 7.

La diagnosi di A-T può essere confermata dall’assenza o dalla carenza della proteina ATM e/o dell’attività della chinasi ATM in linee cellulari in coltura create da linfociti o biopsie cutanee o dall’identificazione di mutazioni patologiche nel gene ATM. Questi test più specializzati non sono sempre necessari, ma sono particolarmente utili se i sintomi di un individuo sono atipici.

Come il sequenziamento dell’esoma intero diventa una pratica clinica standard per gli individui con sintomi insoliti e/o inspiegabili, è probabile che più persone con forme lievi di A-T saranno diagnosticate (e osservazioni non pubblicate). Questo cambierà necessariamente le nostre opinioni sull’espressione fenotipica di A-T.

Diagnosi differenziale

Ci sono diversi altri disturbi con sintomi simili o caratteristiche di laboratorio che i medici possono considerare quando diagnosticano A-T. I tre disturbi più comuni che a volte vengono confusi con l’A-T sono: la paralisi cerebrale, l’aprassia motoria oculare congenita e l’atassia di Friedreich. Ognuno di questi può essere distinto dall’A-T dall’esame neurologico e dalla storia clinica (osservazioni non pubblicate).

Paralisi cerebrale (CP)

La CP descrive qualsiasi disturbo non progressivo della funzione motoria derivante da malformazione o danno precoce al cervello. Poiché la maggior parte dei bambini affetti da A-T hanno sintomi neurologici stabili per i primi 4-5 anni di vita, una diagnosi errata di paralisi cerebrale non è rara. Tuttavia, le pietre miliari che sono state compiute e le funzioni neurologiche che si sono sviluppate non si deteriorano in CP come spesso fanno nei bambini con A-T nei tardi anni prescolari. Inoltre, la maggior parte dei bambini con CP manifestano spasticità regionale o diffusa in un modello che non si vede nella A-T.

Questi rari individui che manifestano un disturbo statico caratterizzato da caratteristiche prevalentemente cerebellari sono stati etichettati come “CP atassico” (un termine di nosologia incerta). La maggior parte degli individui in questo gruppo non iniziano a camminare ad un’età normale; tuttavia la maggior parte dei bambini con A-T lo fanno, anche se spesso “barcollano” fin dall’inizio. I bambini con atassia causata da CP non manifesteranno le anomalie di laboratorio associate alla A-T.

Aprassia oculomotoria congeniale

Aprassia oculomotoria congeniale (COMA; Cogan OMA) è un raro disordine di sviluppo ritardato delle saccadi visive. COMA insorge precocemente e migliora con il tempo, mentre in A-T simili difficoltà saccadiche peggiorano nel tempo, tipicamente nei primi anni di scuola.

Atassia di Friedreich (FA o FRDA)

FRDA è la più comune causa genetica di atassia nei bambini e la più diffusa atassia cerebellare autosomica recessiva. Nella FRDA, l’atassia compare tipicamente tra i 10 e i 15 anni di età, e si differenzia dalla A-T per l’assenza di teleangectasia e aprassia oculomotoria, la precoce assenza di riflessi tendinei, un AFP normale, la frequente presenza di scoliosi, e caratteristiche anormali sull’ECG. FRDA e A-T differiscono anche per quanto riguarda la propriocezione. Gli individui con FRDA manifestano difficoltà a stare in piedi in un posto che è molto rafforzata dalla chiusura degli occhi (segno Romberg positivo). Questo non è caratteristico dell’A-T, anche se quelli con l’A-T possono avere maggiori difficoltà a stare in piedi in un posto con gli occhi aperti (e osservazioni non pubblicate).

Ci sono anche altri disturbi rari che possono essere confusi con l’A-T, sia a causa di caratteristiche cliniche simili, una somiglianza di alcune caratteristiche di laboratorio, o entrambi. Questi includono: atassia oculomotoria di tipo 1 (AOA1), atassia oculomotoria di tipo 2 (AOA2, nota anche come SCAR1), atassia telangiectasia come disordine (ATLD) e sindrome da rottura di Nijmegen (NBS). Un confronto tra le caratteristiche cliniche e di laboratorio di questi disturbi può essere trovato nella Tabella 8.