Beyaz

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

I COC abbassano il rischio di rimanere incinta principalmente sopprimendo l’ovulazione. Altri possibili meccanismi possono includere cambiamenti del muco cervicale che inibiscono la penetrazione dello sperma e cambiamenti endometriali che riducono la probabilità di impianto.

Farmacodinamica

Drospirenone è analogo dell’aspironolattone con attività anti-mineralocorticoide e antiandrogenica. L’estrogeno in Beyaz è l’etinilestradiolo (EE).

Contraccezione

Nessuno studio farmacodinamico specifico è stato condotto con Beyaz.

Due studi hanno valutato l’effetto delle combinazioni 3 mg DRSP / 0. 02 mg EE sulla soppressione di 3 mg di DRSP.02 mg di combinazioni di EE sulla soppressione dell’attività ovarica, valutata attraverso la misurazione delle dimensioni dei follicoli tramite ecografia transvaginale e le analisi degli ormoni sierici (progesterone ed estradiolo) durante due cicli di trattamento (periodo di 21 giorni con compresse attive più periodo di 7 giorni senza pillola).Più del 90% dei soggetti in questi studi ha dimostrato l’inibizione dell’ovulazione. Uno studio ha confrontato l’effetto delle combinazioni 3 mg DRSP/0,02 mg EE con due diversi regimi (periodo di 24 giorni in compresse attive più periodo di 4 giorni senza pillola vs. 21 giorni di pillola).21 giorni di compresse attive più 7 giorni senza pillola) sulla soppressione dell’attività ovarica durante due cicli di trattamento. Durante il primo ciclo di trattamento, nessun soggetto (0/49, 0%) che prendeva il regime di 24 giorni ha ovulato rispetto a 1 soggetto (1/50, 2%) che usava il regime di 21 giorni. Dopo gli errori di dosaggio intenzionalmente introdotti (3 compresse attive mancate nei giorni da 1 a 3) durante il secondo ciclo di trattamento, c’era 1 soggetto (1/49, 2%) che prendeva il regime di 24 giorni che ha ovulato rispetto a 4 soggetti (4/50, 8%) che usavano il regime di 21 giorni.

Acne

L’acne vulgaris è una condizione della pelle con un’eziologia multifattoriale che include la stimolazione androgenica della produzione di sebo. Mentre la combinazione di EE e DRSP aumenta la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e diminuisce il testosterone libero, il rapporto tra questi cambiamenti e una diminuzione della gravità dell’acne facciale in donne altrimenti sane con questa condizione della pelle non è stato stabilito. Theimpact of the antiandrogenic activity of DRSP on acne is not known.

Folate Supplementation

Due studi hanno valutato l’impatto di Beyaz sul folato plasmatico e sui livelli di folato RBC. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato attivamente, a gruppi paralleli, ha confrontato i livelli di folati plasmatici e dei globuli rossi (RBC) durante un trattamento di 24 settimane con YAZ + 0,451 mglevomefolato di calcio rispetto al solo YAZ in una popolazione statunitense. L’effetto farmacodinamico sul folato plasmatico, sul folato RBC e sul profilo dei metaboliti folici circolanti è stato valutato durante 24 settimane di trattamento con 0,451 mg di levomefolato calcio o con 0,4 mg di acido folico (dose equimolare a 0,451 mg di levomefolato calcio), entrambi in combinazione con 3 mg di DRSP/0,03 mg di EE (Yasmin) seguito da 20 settimane di trattamento open-label con Yasmin soltanto (fase di eliminazione).

Farmacocinetica

Assorbimento

Beyaz e YAZ sono bioequivalenti rispetto a DRSP ed EE.

La biodisponibilità assoluta diDRSP da una compressa di una sola entità è circa 76%. La biodisponibilità assoluta di EE è circa il 40% come risultato della coniugazione presistemica e del metabolismo di primo passaggio. La biodisponibilità assoluta di Beyaz, che è una compressa di combinazione di DRSP ed EE stabilizzata da betadex come clatrato (molecular inclusioncomplex), non è stata valutata. La biodisponibilità di EE è simile whendosed attraverso una formulazione betadex clatrato rispetto a quando è dosato come steroide libero. Le concentrazioni sieriche di DRSP ed EE hanno raggiunto i livelli di picco entro1-2 ore dopo la somministrazione di Beyaz.

La farmacocinetica di DRSP è proporzionale alla dose dopo dosi singole che vanno da 1-10 mg. In seguito alla somministrazione quotidiana di YAZ, le concentrazioni di DRSP allo stato stazionario sono state osservate dopo 8 giorni. C’è stato un accumulo di circa 2 o 3 volte nei valori sierici di Cmax e AUC (0-24 ore) di DRSP in seguito alla somministrazione di dosi multiple di YAZ (vedi Tabella 2).

Per EE, le condizioni di stato stazionario sono state riportate durante la seconda metà di un ciclo di trattamento. In seguito alla somministrazione giornaliera di YAZ, i valori sierici Cmax e AUC (0-24h) di EE si accumulano di un fattore di circa 1,5-2 (vedere Tabella 2).

Il calcio levomefolato è strutturalmente identico a L-5-metiltetraidrofolato (L-5-metil-THF), un metabolita della vitamina B9. Concentrazioni medie di base di circa 15 nmol/L sono raggiunte in popolazioni senza fortificazione alimentare in condizioni nutrizionali normali. Le concentrazioni plasmatiche di picco di circa 50 nmol/L sopra la linea di base sono raggiunte entro 0,5 – 1,5 ore dopo una singola somministrazione orale di 0,451 mg di levomefolatecalcium.

Steady state conditions per il folato totale nel plasma dopo l’assunzione di 0,451 mg di levomefolate calcium sono raggiunte dopo circa 816 settimane a seconda dei livelli di base. Nei globuli rossi il raggiungimento dello stato stazionario è ritardato a causa della lunga durata di vita dei globuli rossi di circa 120 giorni.

Tabella 2: Parametri farmacocinetici di YAZ (DRSP 3 mge EE 0,02 mg)

Effetto alimentare

Il tasso di assorbimento di DRSPe EE dopo la somministrazione singola di una formulazione simile a Beyaz era più lento in condizioni di alimentazione (pasto ricco di grassi) con la Cmax del siero ridotta del 40% circa per entrambi i componenti. Il grado di assorbimento di DRSP, tuttavia, è rimasto invariato. Al contrario, il grado di assorbimento dell’EE è stato ridotto di circa il 20% in condizioni di alimentazione.

L’effetto del cibo sull’assorbimento del calcio levomefolato dopo la somministrazione di Beyaz non è stato valutato.

Distribuzione

DRSP e EE diminuiscono le concentrazioni sieriche in due fasi. Il volume apparente di distribuzione diDRSP è approssimativamente 4 L/kg e quello di EE è riportato essere approssimativamente 4-5L/kg.

DRSP non si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) o alla globulina legante i corticosteroidi (CBG) ma si lega circa il 97% ad altre proteine del siero. Il dosaggio multiplo su 3 cicli ha portato a nessun cambiamento nella frazione libera (come misurato alle concentrazioni di trogolo). EE è riferito per essere altamente ma non specificamente legato all’albumina del siero (circa 98,5 %) e induce un aumento delle concentrazioni sieriche ofboth SHBG e CBG. Gli effetti indotti da EE su SHBG e CBG non sono stati influenzati dalla variazione del dosaggio DRSP nella gamma di 2 a 3 mg.

Cinetica bifasica è riportato per folati con un veloce-e un lento-turnover piscina. Il pool di turnover veloce, che probabilmente riflette il folato appena assorbito, è coerente con l’emivita terminale di circa 4 – 5 ore dopo una singola somministrazione orale di 0,451 mg di calcio levomefolato. Il pool slow-turnover che riflette il turnover del poliglutammato isolato ha un tempo di residenza medio maggiore o uguale a 100days.

Metabolismo

I due principali metaboliti diDRSP trovati nel plasma umano sono stati identificati essere la forma acida di DRSPgenerata dall’apertura dell’anello lattonico e il4,5-diidrospirenone-3-solfato, formato dalla riduzione e successiva solfatazione. Questi metaboliti hanno dimostrato di non essere farmacologicamente attivi.Drospirenone è anche soggetto a metabolismo ossidativo catalizzato dal CYP3A4.

EE è stato segnalato per essere soggetto a significativo metabolismo di primo passaggio intestinale ed epatico. Il metabolismo di EE e dei suoi metaboliti ossidativi avviene principalmente per coniugazione con glucuronide o solfato. CYP3A4 nel liveris responsabile per il 2-idrossilazione che è il maggiore ossidativo reaction.The 2-idrossi metabolita è ulteriormente trasformato da metilazione andglucuronidation prima di escrezione urinaria e fecale.

L-5-metil-THF è il predominante trasporto di folato nel sangue in condizioni fisiologiche e durante la somministrazione di acido folico e levomefolatecalcio.

Escrezione

Le concentrazioni sieriche di DRSP sono caratterizzate da un’emivita della fase di deposizione terminale di circa 30 ore dopo entrambi i regimi a dose singola e multipla. L’escrezione di DRSP era quasi completa dopo dieci giorni e gli importi escreti erano leggermente più alti nelle feci rispetto alle urine. DRSP è stato ampiamente metabolizzato e solo tracce di DRSP invariato sono state escrete nelle urine e nelle feci. Almeno 20 diversi metaboliti sono stati osservati nelle urine e nelle feci. Circa il 38-47% dei metaboliti nelle urine erano coniugati di glucuronide e solfato. Nelle feci, circa il 17-20% dei metaboliti sono stati escreti come glucuronidi e solfati.

Per EE l’emivita della fase di disposizione terminale è stata riportata essere di circa 24 ore. EE non viene escreta invariata. EE è escreta nelle urine e nelle feci come glucuronide e coniugati solfato e subisce la circolazione enteroepatica.

L-5-metil-THF è eliminato dal corpo attraverso l’escrezione urinaria di folati intatti e prodotti catabolici così come l’escrezione fecale attraverso un processo cinetico bifasico.

Uso in popolazioni specifiche

Uso pediatrico: Sicurezza ed efficacia di Beyaz è stato stabilito in donne di età riproduttiva. Si prevede che l’efficacia sia la stessa per le adolescenti postpuberali di età inferiore ai 18 anni e per le utenti di 18 anni e più. Uso geriatrico: Beyaz non è stato studiato in donne in postmenopausa e non è indicato in questa popolazione.

Razza: Non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa tra la farmacocinetica di DRSP o EE in donne giapponesi rispetto a quelle caucasiche (età 25-35) quando 3 mg di DRSP/0,02 mg di EE sono stati somministrati giornalmente per 21 giorni. Altri gruppi etnici non sono stati specificamente studiati.

Depressione renale: Beyaz è controindicato nei pazienti con insufficienza renale.

L’effetto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica diDRSP (3 mg al giorno per 14 giorni) e l’effetto di DRSP sulle concentrazioni sieriche di potassio sono stati studiati in tre gruppi separati di soggetti femminili (n=28, età 30-65). Tutti i soggetti seguivano una dieta a basso contenuto di potassio. Durante lo studio, 7 soggetti hanno continuato l’uso di farmaci risparmiatori di potassio per il trattamento della loro malattia di base. Il 14° giorno (steady-state) del trattamento con DRSP, le concentrazioni sieriche di DRSP nel gruppo con CLcr di 50-79 mL/min werecomparabile a quelle del gruppo di controllo con CLcr ≥ 80 mL/min. Le concentrazioni di DRSP nel siero erano in media del 37% più alte nel gruppo con CLcr di 30-49 mL/min rispetto a quelle del gruppo di controllo. Il trattamento con DRSP non ha mostrato alcun effetto clinicamente significativo sulla concentrazione di potassio nel siero. Sebbene nello studio non sia stata osservata iperkaliemia, in cinque dei sette soggetti che hanno continuato a usare farmaci risparmiatori di potassio durante lo studio, le concentrazioni medie di potassio nel siero sono aumentate fino a 0,33 mEq/L.

Malattia epatica: Beyaz è controindicato nei pazienti con malattia epatica.

L’esposizione media a DRSP nelle donne con moderata compromissione epatica è circa tre volte superiore all’esposizione nelle donne con funzione epatica normale. Beyaz non è stato studiato in donne con grave compromissione epatica.

Interazioni farmacologiche

Consultare l’etichettatura di tutti i farmaci utilizzati contemporaneamente per ottenere ulteriori informazioni sulle interazioni con i contraccettivi orali o sul potenziale di alterazioni enzimatiche.

Effetti di altri farmaci sui contraccettivi orali combinati

Sostanze che diminuiscono l’efficacia dei COC: Farmaci o prodotti erboristici che inducono alcuni enzimi, incluso il CYP3A4, possono diminuire l’efficacia dei COC o aumentare il sanguinamento da rottura.

Sostanze che aumentano le concentrazioni plasmatiche dei COC: La co-somministrazione di atorvastatina e di alcuni COC contenenti EE aumenta i valori AUC per EE di circa il 20%. L’acido ascorbico e l’acetaminofene possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di EE, possibilmente per inibizione della coniugazione. In uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco condotto in 20 donne in premenopausa, la co-somministrazione di un COC DRSP (3 mg)/EE (0,02 mg) con il forte inibitore CYP3A4 ketoconazolo (200 mg due volte al giorno) per 10 giorni ha aumentato l’AUC (0-24 ore) di DRSP ed EE di 2,68 volte (90% CI: 2,44, 2,95) e 1,40 volte (90% CI: 1,31, 1,49), rispettivamente. Gli aumenti della Cmax sono stati di 1,97 volte (90% CI: 1,79, 2,17) e di 1,39 volte (90% CI: 1,28, 1,52) per DRSP e EE, rispettivamente. Sebbene non siano stati osservati effetti clinicamente rilevanti sulla sicurezza o sui parametri di laboratorio, incluso il potassio sierico, questo studio ha valutato i soggetti solo per 10 giorni. L’impatto clinico per un paziente che assume un COC contenente DRSP in concomitanza con l’uso cronico di un inibitore CYP3A4/5 è sconosciuto.

Inibitori della proteasi HIV/HCV e inibitori non nucleosidici dell’inversione della trascrizione: Cambiamenti significativi (aumento o diminuzione) nelle concentrazioni plasmatiche di estrogeni e progestinici sono stati notati in alcuni casi di co-somministrazione con inibitori della proteasi HIV/HCV o con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Antibiotici: Ci sono stati rapporti di gravidanza durante l’assunzione di contraccettivi ormonali e antibiotici, ma gli studi clinico-farmacocinetici non hanno mostrato effetti coerenti degli antibiotici sulle concentrazioni plasmatiche di steroidi sintetici.

Effetti dei contraccettivi orali combinati su altri farmaci

I COC contenenti EE possono inibire il metabolismo di altri composti. È stato dimostrato che i COC diminuiscono significativamente le concentrazioni plasmatiche della lamotrigina, probabilmente a causa dell’induzione della glucuronizzazione della lamotrigina. Questo può ridurre il controllo delle crisi; pertanto, possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio della lamotrigina. Consultare l’etichettatura del farmaco usato in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle interazioni con i COC o sul potenziale di alterazioni enzimatiche.

In vitro, EE è un inibitore reversibile di CYP2C19, CYP1A1e CYP1A2 così come un inibitore basato sul meccanismo di CYP3A4/5, CYP2C8, e CYP2J2. Il metabolismo di DRSP e i potenziali effetti di DRSP sugli enzimi CYP epatici sono stati esaminati in studi in vitro e in vivo. Negli studi in vitro DRSP non ha influenzato il turnover dei substrati modello di CYP1A2 e CYP2D6, ma ha avuto un’influenza inibitoria sul turnover dei substrati modello di CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4, con CYP2C19 che è l’enzima più sensibile. L’effetto potenziale del DRSP sull’attività del CYP2C19 è stato studiato in uno studio clinico-farmacocinetico utilizzando l’omeprazolo come substrato marker. Nello studio condotto su 24 donne in postmenopausa, la somministrazione giornaliera per via orale di 3 mg di DRSP per 14 giorni non ha influenzato la clearance orale dell’omeprazolo (40 mg, dose singola orale) e il prodotto 5-idrossiomeprazolo del CYP2C19. Inoltre, non è stato riscontrato alcun effetto significativo di DRSP sulla clearance del prodotto CYP3A4 omeprazolo solfone. Questi risultati dimostrano che DRSP non ha inibito il CYP2C19 e il CYP3A4 in vivo.

Due ulteriori studi clinici di interazione farmaco-farmaco che usavano simvastatina e midazolam come substrati marker per il CYP3A4 sono stati eseguiti in 24 donne sane in postmenopausa. I risultati di questi studi hanno dimostrato che la farmacocinetica dei substrati CYP3A4 non è stata influenzata dalle concentrazioni di DRSP allo stato stazionario raggiunte dopo la somministrazione di 3 mgDRSP/die.

Le donne in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei possono aver bisogno di dosi maggiori di ormone tiroideo perché la concentrazione sierica di globulina legante la tiroide aumenta con l’uso di COCs.

Interazioni con farmaci che hanno il potenziale di aumentare la concentrazione sierica di potassio: C’è un potenziale per un aumento della concentrazione di potassio nel siero nelle donne che assumono Beyaz con altri farmaci che possono aumentare la concentrazione di potassio nel siero.

Uno studio di interazione farmaco-farmaco di DRSP 3 mg/estradiolo (E2) 1 mg contro placebo è stato eseguito in 24 donne in postmenopausa leggermente ipertese che assumevano enalapril maleato 10 mg due volte al giorno. Le concentrazioni di potassio sono state ottenute ogni due giorni per un totale di 2 settimane in tutti i soggetti. Le concentrazioni medie di siero di potassio nel gruppo di trattamento DRSP/E2 rispetto al baseline erano 0,22 mEq/L più alte di quelle del gruppo placebo. Le concentrazioni di potassio nel siero sono state misurate anche in più punti temporali nelle 24 ore al baseline e il giorno 14. Il giorno 14, i rapporti per il potassio sierico Cmax e AUC nel gruppo DRSP/E2 rispetto a quelli nel gruppo placebo erano rispettivamente 0,955 (90% CI: 0,914,0,999) e 1,010 (90% CI: 0,944, 1,08). Nessun paziente in entrambi i gruppi di trattamento ha sviluppato iperkaliemia (concentrazioni sieriche di potassio > 5.5mEq/L).

Effetti dei folati su altri farmaci

C’è la possibilità che i folati come l’acido folico e il calcio lefolato possano modificare la farmacocinetica o la farmacodinamica di alcuni farmaci antifolato (es, antiepilettici, metotrexato).

Effetti di altri farmaci sul folato

Diversi farmaci (ad es, metotrexato, sulfasalazina, colestiramina, antiepilettici) sono stati segnalati per ridurre le concentrazioni di folati.

Studi clinici

Sperimentazione clinica contraccettiva orale

Nello studio primario di efficacia contraccettiva di YAZ (3 mgDRSP/0.02 mg EE) della durata massima di 1 anno, 1.027 soggetti sono stati arruolati e hanno completato 11.480 cicli di 28 giorni di utilizzo. L’età era compresa tra i 17 e i 36 anni. I dati demografici di Theracial erano: 87,8% caucasici, 4,6% ispanici, 4,3% neri, 1,2% asiatici e 2,1% altri. Il tasso di gravidanza (indice di Pearl) era di 1,41 (95% CI) per 100 anni-donna di utilizzo sulla base di 12 gravidanze che si sono verificate dopo l’inizio del trattamento ed entro 14 giorni dopo l’ultima dose di YAZ in donne di 35 anni o più giovani durante i cicli in cui non è stata utilizzata nessun’altra forma di contraccezione.

Studi clinici sul disturbo disforico premestruale

Due studi multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo sono stati condotti per valutare l’efficacia di YAZ nel trattamento dei sintomi del PMDD. Sono state arruolate donne di età compresa tra i 18 e i 42 anni che rispondevano ai criteri del DSM-IV per il PMDD, confermati da valutazioni giornaliere prospettiche dei loro sintomi. Entrambi gli studi hanno misurato l’effetto del trattamento di YAZ utilizzando la scala Daily Record ofSeverity of Problems, uno strumento valutato dal paziente che valuta i sintomi che costituiscono i criteri diagnostici del DSM-IV. Lo studio primario era un disegno a gruppi paralleli che includeva 384 donne valutabili in età riproduttiva con PMDD che sono state assegnate in modo casuale a ricevere YAZ o placebo per 3 cicli mestruali. Lo studio di supporto, un disegno crossover, è stato terminato prematuramente prima di raggiungere gli obiettivi di reclutamento a causa di difficoltà di arruolamento. Un totale di 64 donne in età riproduttiva con PMDD sono state trattate inizialmente con YAZ o placebo per un massimo di 3 cicli seguiti da un ciclo di washout e poi sono passate al farmaco alternativo per 3 cicli.

L’efficacia è stata valutata in entrambi gli studi in base al cambiamento dalla linea di base durante il trattamento utilizzando un sistema di punteggio basato sui primi 21 elementi del registro quotidiano della gravità dei problemi. Ognuno dei 21 item è stato valutato su una scala da 1 (per niente) a 6 (estremo); così un punteggio massimo di 126 era possibile. In entrambi gli studi, le donne che hanno ricevuto YAZ hanno avuto un miglioramento statisticamente maggiore nel loro record giornaliero della gravità dei problemi. Nello studio primario, la diminuzione media (miglioramento) dal baselinewas 37.5 punti nelle donne che prendono YAZ, rispetto a 30.0 punti nelle donne che prendonoplacebo.

Test clinici sull’acne

In due studi multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, 889 soggetti, età 14-45 anni, con acne moderata hanno ricevuto YAZ o placebo per sei cicli di 28 giorni. Gli endpoint primari di efficacia erano la variazione percentuale delle lesioni infiammatorie, delle lesioni non infiammatorie, delle lesioni totali e la percentuale di soggetti con una valutazione “chiara” o “quasi chiara” sulla scala Investigator’s Static GlobalAssessment (ISGA) il giorno 15 del ciclo 6, come presentato nella tabella 3:

Tabella 3: Risultati di efficacia per gli studi sull’acne*

Sperimentazioni cliniche di integrazione di folati

Il programma di sviluppo di Beyaz consisteva in due studi clinici.

Uno studio era uno studio americano multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato in modo attivo, a gruppi paralleli. I livelli di folati nel plasma e nei globuli rossi sono stati studiati durante un trattamento di 24 settimane con YAZ + 0,451 mg di calcio levomefolato rispetto al solo YAZ in una popolazione statunitense con cibo fortificato con folati. Un totale di 379 womenbetween sano 18 e 40 anni di età senza restrizioni sulla supplementazione folatireceived YAZ + levomefolate calcio (N = 285) o YAZ (N = 94). Le concentrazioni di plasma e RBCfolato alla settimana 24 erano gli endpoint co-primari. Le figure 3 e 4 mostrano i risultati per il folato plasmatico e RBC, rispettivamente, tra i soggetti valutati in ogni braccio dello studio.

Figura 3: Studio USA: Curve medio-concentrazione-tempo (e SD) dei folati plasmatici dopo la somministrazione orale giornaliera di YAZ + levomefolato calcio e YAZ

I valori medi aritmetici basati su4-misurazioni settimanali sono visualizzati con deviazioni standard aritmetiche che sono mostrate solo in una direzione per migliorare la leggibilità. I dati si basano su popolazioni di analisi perprotocollo. La barra SD mostrata rappresenta una singola SD.

Figura 4: Studio USA: Curve medio-concentrazione-tempo (e SD) dei folati RBC dopo somministrazione orale giornaliera di YAZ + levomefolato calcio e YAZ

I valori medi aritmetici basati su4-misurazioni settimanali sono visualizzati con deviazioni standard aritmetiche che sono mostrate solo in una direzione per migliorare la leggibilità. I dati si basano su popolazioni di analisi perprotocollo. La barra SD mostrata rappresenta una singola SD.

Nel secondo studio, l’effetto farmacodinamico sul folato plasmatico, sul folato RBC e sul profilo dei metaboliti del folato circolanti è stato valutato durante 24 settimane di trattamento con0.451 mg di calcio levomefolato o con 0.4 mg di acido folico (dose equimolare a0.451 mg di calcio levomefolato), entrambi in combinazione con 3 mg DRSP/0.03 mg EE (Yasmin) seguito da 20 settimane di trattamento open-label con Yasmin solo (fase di eliminazione). Centosettantadue donne sane tra 18 e 40 anni di età da una popolazione tedesca senza fortificazione alimentare di folato e senza assunzione concomitante di integratori di folato sono stati randomizzati a uno dei due trattamenti. Le figure 5 e 6 mostrano i risultati per il folato plasmatico e RBC, rispettivamente, tra i soggetti valutabili nel braccio levomefolato dello studio.

Figura 5: Studio tedesco: Curva concentrazione-tempo media (e SD) dei folati plasmatici dopo la somministrazione orale giornaliera di Yasmin + levomefolato calcio

I valori medi aritmetici basati su misurazioni bisettimanali sono indicati con deviazioni standard aritmetiche. Nella fase di trattamento, le donne hanno ricevuto Yasmin + levomefolato calcio; nella fase di eliminazione, tutte le donne hanno ricevuto solo Yasmin. I dati si basano su popolazioni di analisi per protocollo. La barra SD mostrata rappresenta una singola SD.

Figura 6: Studio tedesco: Meanconcentration-tempo curve (e SD) di folati RBC dopo la somministrazione giornaliera orale di Yasmin + levomefolato calcio

I valori medi aritmetici basati su misure bisettimanali sono visualizzati con deviazioni standard aritmetiche. Nella fase di trattamento, le donne hanno ricevuto Yasmin + levomefolato calcio; nella fase di eliminazione, tutte le donne hanno ricevuto solo Yasmin. I dati si basano su popolazioni di analisi perprotocollo. La barra SD mostrata rappresenta un singolo SD.

Il potenziale di ridurre l’incidenza di difetti del tubo neurale (NTD) con l’integrazione di folato è ben stabilito sulla base di un corpo di prove derivate da randomizzato, prove controllate, studi di intervento non randomizzati, e studi osservazionali usingfolic acido. Pertanto, i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e la U.S. Preventive Services Task Force raccomandano che le donne in età fertile consumino acido folico supplementare in una dose di almeno 0,4 mg (400 mcg) al giorno1,6.

1. US Preventive Services Task Force. Acido folico per la prevenzione dei difetti del tubo neurale: US Preventive Services Task ForceRecommendation Statement. Ann Intern Med 2009;150:626-631.