Bidil: ricontestualizzare il dibattito sulla razza

Giugno 2007 ha segnato il secondo anniversario dell’approvazione del BiDil da parte della Food and Drug Administration (FDA), il primo farmaco ad essere autorizzato per una specifica popolazione etnica, cioè i neri autoidentificati. Tuttavia, il BiDil rimane impantanato nella controversia sulla medicina basata sulla razza. Questa controversia si è svolta principalmente negli Stati Uniti (USA), ma ha importanti implicazioni a livello mondiale per la traiettoria della medicina personalizzata. Ci sono prove convincenti dell’efficacia di BiDil. Nessun’altra combinazione di farmaci ha dimostrato, nelle stesse circostanze, di avere un vantaggio di sopravvivenza così ampio e un miglioramento del tempo alla prima ospedalizzazione e della qualità della vita negli afroamericani con insufficienza cardiaca.1 Gli afroamericani sono una minoranza con un rischio particolarmente elevato di insufficienza cardiaca. L’American College of Cardiologists, l’American Heart Association e altri2 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/112/12/e154) hanno accettato questi risultati e fatto raccomandazioni in linea con le prove. Eppure, oggi, solo una piccolissima percentuale3 di pazienti afroamericani, che potrebbero trarne beneficio, lo sta ricevendo.

La serie di studi scientifici e clinici precedenti che hanno portato all’African-American Heart Failure Trial (A-HeFT) e all’approvazione del BiDil sono ben noti.1, 4, 5, 6, 7, 8, 9 Essi forniscono una giustificazione scientifica adeguata per uno studio clinico che ha reclutato esclusivamente neri autoidentificati. Dopo lo scoppio della controversia sulla medicina basata sulla razza, la FDA ha difeso con forza la sua decisione.10 Ci sono pochi dubbi che stesse agendo nell’ambito del suo mandato e principalmente con l’obiettivo di beneficiare la comunità afro-americana di pazienti con insufficienza cardiaca che aveva poca altra scelta. Per comprendere il caso BiDil e, per estensione, le potenziali opportunità e i danni della commercializzazione di farmaci mirati a popolazioni specifiche, abbiamo intervistato 18 informatori chiave tra cui scienziati, medici coinvolti nella sperimentazione clinica A-HeFT, rappresentanti di gruppi che hanno sostenuto o cosponsorizzato la sperimentazione, tra cui l’Associazione dei cardiologi neri, regolatori della FDA, etici e il team di gestione di NitroMed, la società che ha sviluppato BiDil. Le opinioni qui espresse sono basate su queste interviste, sulla letteratura pubblicata e sulla nostra prospettiva di esplorare le tecnologie emergenti per migliorare la salute globale.11, 12, 13 Abbiamo trovato che una parte molto sostanziale del discorso si è effettivamente concentrata sui rischi e le minacce della medicina basata sulla razza. Questo argomento è stato trattato bene in letteratura,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e abbiamo riassunto le preoccupazioni e le raccomandazioni dai nostri dati nella tabella 1. Abbiamo scoperto che questa preoccupazione, in alcuni casi, sembra essere concepita in modo molto ristretto e mette in ombra il contesto più ampio in cui il caso BiDil esiste. Concludiamo che fare della medicina basata sulla razza la questione determinante di BiDil trascura altre prospettive più convincenti.

A-HeFT ha evidenziato l’importanza del reclutamento delle minoranze negli studi clinici

La medicina basata sull’evidenza e l’osservazione empirica sono standard nella ricerca clinica. Quindi stratificare gli studi clinici sulla base di variabili critiche e arricchire gli studi clinici con pazienti della sottopopolazione in cui il trattamento è stato osservato come efficace sono considerati approcci ragionevoli.10, 29 La tabella 2 elenca una selezione di studi attuali registrati su ClinicalTrials.gov che sono arricchiti sulla base della razza, del sesso o di entrambi. Entrambi gli approcci sono incoraggiati dalla FDA degli Stati Uniti, che come parte del punto 2.14.50 di una richiesta di nuovi farmaci, richiede un’analisi per età, sesso e razza, e dal National Institute of Health, il cui “Policy Statement on Inclusion of Race and Ethnicity in HHS Data Collection Activities” richiede ai beneficiari di sovvenzioni di riportare i loro risultati per età, sesso e razza.30, 31 Esistono anche come parte di uno sforzo più ampio per scoprire gli agenti causali dietro la crescente disparità di salute tra gruppi razziali ed etnici negli Stati Uniti.29 Tuttavia, come abbiamo sentito dal Dr. Keith Ferdinand, Chief Scientific Officer per l’Associazione dei cardiologi neri, “Beh, gli studi precedenti non si sono concentrati sui gruppi di minoranza. Ci possono essere alcune sfumature nell’esposizione, nelle complicazioni, negli effetti collaterali, nei farmaci, che non possono essere previste quando si ha solo un sottogruppo molto limitato di vari gruppi razziali che hanno partecipato alla sperimentazione”. In questo senso, A-HeFT è considerato un trial di riferimento, che ha evidenziato l’importanza del reclutamento delle minoranze.

NitroMed credeva che concentrandosi sugli afroamericani, una popolazione tradizionalmente poco servita negli USA, avrebbe potuto contribuire ad alleviare la disparità sanitaria. In effetti, abbiamo scoperto che molte delle preoccupazioni etiche e sociali sollevate dopo l’A-HeFT sono state una sorpresa per coloro il cui lavoro era destinato a fornire una soluzione a un problema medico apparentemente intrattabile. La dottoressa Anne Taylor, presidente del comitato direttivo di A-HeFT e autrice principale dell’articolo del New England Medicine Journal, ci ha detto: “Non esiste alcuna controversia sullo studio di donne ebree ashkenazite con geni soppressori del cancro al seno. Non esiste alcuna controversia sullo studio degli afroamericani con malattie renali legate all’ipertensione. Non c’è molta controversia sullo studio del diabete nei nativi americani”. Allora perché la controversia che circonda BiDil? Lei pensava che fosse molto probabilmente legato alla fonte di finanziamento per A-HeFT: “e la preoccupazione era che, a causa di questo finanziamento da parte dell’industria, l’industria avrebbe in qualche modo promosso il razzismo per il profitto.”

Il motivo del profitto non dovrebbe essere usato come un martello contro le piccole e medie imprese che assumono rischi come NitroMed

Secondo NitroMed, hanno trovato una nicchia dove potrebbero sviluppare un mercato e migliorare la salute. Mike Sabolinski, ex Chief Medical Officer di NitroMed, ha dichiarato: “…quando ho guardato dall’esterno ciò che NitroMed aveva fatto – ora ci sono circa 5 milioni di pazienti con insufficienza cardiaca negli Stati Uniti, e NitroMed, in virtù del loro modello di business, ha deciso di affrontare fondamentalmente 750 000 di questi pazienti”. Mark Pavao, Senior VP of Marketing di Nitromed ci ha detto: “Dobbiamo ricordare che stiamo vendendo per 1/10 dell’opportunità degli Stati Uniti, non per il 100% dell’opportunità degli Stati Uniti.”

NitroMed ha sfruttato la corsa al profitto? Anche se è stato sostenuto che l’opportunità commerciale ha guidato lo sviluppo di BiDil,21 altri suggeriscono che questo è semplicemente un riflesso della realtà fiscale dello sviluppo dei farmaci.15 L’industria farmaceutica, più di altre industrie, dipende dalla protezione della proprietà intellettuale.32 NitroMed stava agendo all’interno di questa cultura, mentre sviluppava una combinazione di farmaci salvavita per una popolazione spesso trascurata. Uno dei modi più immediati di applicare la medicina personalizzata è quello di ‘resuscitare’ farmaci precedentemente ritirati dal mercato (o fuori brevetto) per svilupparli sia per popolazioni che non sono predisposte agli effetti avversi o, come in questo caso, per le quali l’efficacia può essere dimostrata in misura maggiore. Senza i brevetti di “metodo d’uso” del tipo concesso in licenza da NitroMed, sarebbe difficile incoraggiare l’industria a partecipare a questa arena. Jay Cohn, lo scienziato dietro lo sviluppo originale di BiDil ha dichiarato: “Nessuna società a scopo di lucro studia farmaci a buon mercato”.

La controversia razziale è solo una delle tante questioni che hanno contribuito alle scarse vendite di BiDil

Anche se le previsioni di vendita originali di BiDil erano estremamente ottimistiche, come già detto, circa il 3%3 dei pazienti afro-americani, che potrebbero beneficiarne, lo ricevono attualmente. In effetti, il fallimento di BiDil di guadagnare un punto d’appoggio nel mercato e di catturare l’attenzione dei medici può essere stato un risultato di diversi fattori, tra cui un mercato auto-limitato, punti di prezzo elevati, la controversia di razza, la disponibilità di generici, l’esclusione da formulari e poli-farmacia nel trattamento di insufficienza cardiaca. Anche se i dirigenti di NitroMed citano i problemi di marketing come la ragione principale dietro le basse vendite di BiDil, altri suggeriscono che è una combinazione di punti di prezzo elevati e l’esclusione dai formulari. BiDil ha un prezzo elevato di $1,80 per pillola con una prescrizione media di 3,4 pillole al giorno e il costo medio annuale varia da $1400 a $2800 all’anno. NitroMed è stata criticata per il prezzo elevato che ha fissato per BiDil. Forse come risultato, le organizzazioni di cura gestite non hanno incluso BiDil nelle loro formule, scegliendo invece di rimborsare i pazienti per i componenti generici più economici. Inoltre, fino a poco tempo fa il BiDil non era ampiamente disponibile in importanti piani di prescrizione per gli anziani negli Stati Uniti, una situazione che ha portato alcuni a considerarla “così contraria alla medicina basata sull’evidenza e così straordinaria da suscitare sospetti di razzismo istituzionale”.33 Entrambi questi fattori alimentano il dilemma etico che è stato sollevato da molti riguardo alla garanzia di accesso ai prodotti sanitari derivati dalla farmacogenomica. Appropriate linee guida politiche su come compensare la segmentazione del mercato rappresentano una lacuna attuale che deve essere affrontata per garantire la parità di accesso alle terapie basate sulla popolazione e alle terapie basate sul genoma.

Il processo normativo della FDA è stato messo alla prova da BiDil: La FDA ha giustificato in modo convincente le sue azioni, ma le lacune normative esistono

Invece di concentrarsi strettamente sulla razza, abbiamo bisogno di modi costruttivi in cui portare avanti l’agenda per trovare soluzioni funzionanti ai problemi di salute delle minoranze. Man mano che il sequenziamento del genoma e le scansioni dei polimorfismi a singolo nucleotide (e ora le variazioni del numero di copie e altre variazioni strutturali su larga scala) diventano meno costosi, potremmo effettivamente raggiungere la medicina personalizzata e la questione della razza potrebbe diventare irrilevante. Nel frattempo, le lacune normative devono essere affrontate per mitigare le preoccupazioni sollevate nel contesto di BiDil. Per esempio, come ci comportiamo con gli individui che non rientrano nel profilo razziale/etnico indicato sull’etichetta di un farmaco, eppure rispondono alla terapia? Dovremmo richiedere alle aziende, come NitroMed, di perseguire studi di follow-up per determinare la base biologica della risposta al farmaco? Gregg Bloche suggerisce: “c’è la possibilità che le aziende farmaceutiche che ottengono l’approvazione dei farmaci sulla base della razza, potrebbero riunirsi e dire: “Ok, ci impegniamo a dedicare una certa percentuale del nostro profitto dalla vendita di questi farmaci per seguire la ricerca per determinare quali sono i determinanti biologici di queste differenze razziali, se ci sono”. E quando dico biologici, mi riferisco all’ambiente e alla genetica”. In questo senso, è incoraggiante che NitroMed stia attualmente finanziando volontariamente uno studio genetico di follow-up in corso, che indaga la potenziale base genetica della risposta al BiDil.34 Tuttavia, gli studi di follow-up volontari possono avvenire solo quando esistono degli incentivi: Il dottor Howard McLeod, direttore dell’UNC Institute for Pharmacogenomics and Individualized Therapy, afferma che “se NitroMed identifica la base genetica della risposta a BiDil, questo dovrebbe espandere il mercato. Questo renderà il farmaco disponibile a più persone e NitroMed potrebbe quindi recuperare i suoi soldi”. McLeod suggerisce quindi che la FDA, l’Agenzia europea per la valutazione dei prodotti medici e altri organismi di regolamentazione dovrebbero creare nuovi requisiti normativi creando studi di ‘fase IV’ per identificare i biomarcatori.

BiDil è un passo necessario nella traiettoria della medicina personalizzata

BiDil non sarà l’ultimo farmaco terapeutico sviluppato che fa uso di arricchimento per una particolare popolazione. Infatti non dovrebbe esserlo, se vogliamo seguire approcci scientifici e basati sull’evidenza con il principio etico della beneficenza. Come suggerito da Bloche, “Beh, penso che inevitabilmente, dal momento che abbiamo diverse distribuzioni di malattie in diverse popolazioni, inevitabilmente vedremo più di questo genere di cose”. Ora ce ne sono altri. La DeCODE Genetics sta attualmente studiando il DG-031 (Veliflapon), che può prevenire l’insufficienza cardiaca nei pazienti afroamericani con una storia di infarto miocardico.35 Citando la necessità di riformulare il DG-031 (Veliflapon), la DeCODE Genetics ha temporaneamente sospeso la sperimentazione clinica di fase III negli afroamericani ‘auto dichiarati’, con l’intenzione di riprendere la sperimentazione nel prossimo anno.36, 37 Tuttavia, la scoperta che una variante del gene che codifica per l’idrolasi del leucotriene A4 (LTA4H) conferisce un rischio tre volte maggiore di infarto del miocardio negli afroamericani autoidentificati, rispetto alle coorti di caucasici europei e americani,38, 39 afferma che la categorizzazione razziale o etnica (o, come preferiremmo, l’ascendenza geografica) continua ad essere utile e potrebbe portare a importanti scoperte. Questo è un modo in cui stiamo assistendo a una progressione verso un approccio genomico per spiegare le legittime differenze tra le popolazioni, che alla fine contribuirà a una comprensione matura della diversità umana e all’abbandono della razza come concetto.40 A questo fa eco una dichiarazione di Frederico Goodsaid, del Centre for Drug Evaluation and Research, FDA, che ci ha detto: “La medicina personalizzata oggi può significare che avete classificazioni per etnia. La medicina personalizzata man mano che si va avanti, e si sa sempre di più quali sono questi marcatori, dovrebbe diventare sempre più indipendente dall’etnia. Ma dobbiamo iniziare con la conoscenza dei biomarcatori farmacogenomici che abbiamo oggi. Ed è per questo che a questo punto le classificazioni etniche sono ancora importanti”.