Che cos’è la SLA?

Che cos’è la sclerosi laterale amiotrofica?

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), talvolta chiamata morbo di Lou Gehrig, è una malattia neurologica progressiva che attacca le cellule nervose (neuroni) responsabili del controllo dei muscoli volontari (muscoli che siamo in grado di controllare, come quelli di braccia, gambe e viso). La malattia appartiene a un gruppo di disturbi noti come malattie dei motoneuroni, che sono caratterizzati dalla graduale degenerazione e morte dei motoneuroni.

I motoneuroni sono cellule nervose situate nel cervello, nel tronco cerebrale e nel midollo spinale che servono come unità di controllo e collegamenti vitali di comunicazione tra il sistema nervoso e i muscoli volontari del corpo. I messaggi dai motoneuroni nel cervello (chiamati motoneuroni superiori) sono trasmessi ai motoneuroni nel midollo spinale (chiamati motoneuroni inferiori) e da questi a particolari muscoli. Nella SLA, sia i motoneuroni superiori che quelli inferiori degenerano o muoiono, e smettono di inviare messaggi ai muscoli. Incapaci di funzionare, i muscoli si indeboliscono gradualmente, si deperiscono (atrofia) e hanno contrazioni molto sottili (chiamate fascicolazioni). Alla fine, la capacità del cervello di avviare e controllare il movimento volontario viene persa.

La SLA causa debolezza, che può risultare in una serie di presentazioni cliniche (vedere la sezione intitolata “Quali sono i sintomi?”). Quando i muscoli sotto controllo volontario vengono colpiti, gli individui possono perdere la forza e la capacità di muovere le braccia, le gambe e il corpo. Se i muscoli del diaframma e della parete toracica si indeboliscono, le persone possono notare mancanza di respiro, difficoltà a dormire o affaticamento. La debolezza respiratoria è la principale causa di mortalità nelle persone con SLA. Mentre è molto difficile prevedere quanto tempo una persona vivrà con la SLA, la sopravvivenza tipica è da 3 a 5 anni dall’inizio dei sintomi, tuttavia, circa il 10% delle persone con la SLA sopravvive per 10 o più anni.

La SLA può in alcune circostanze influenzare la memoria e il comportamento e questo è un sintomo che monitoriamo. Valutiamo anche i disturbi dell’umore, come la depressione, che possono influenzare la qualità della vita.

La SLA non influenza la capacità di una persona di vedere, odorare, gustare, sentire o riconoscere il tatto. I pazienti di solito mantengono il controllo dei muscoli oculari e delle funzioni della vescica e dell’intestino.

Chi si ammala di SLA?

Più di 12.000 persone negli Stati Uniti hanno una diagnosi di SLA, per una prevalenza di 3,9 casi ogni 100.000 persone nella popolazione generale degli Stati Uniti, secondo un rapporto sui dati del Registro Nazionale SLA. La SLA è una delle malattie neuromuscolari più comuni in tutto il mondo, e le persone di tutte le razze e origini etniche sono colpite. La SLA è più comune tra i maschi bianchi, i non ispanici e le persone di età compresa tra i 60 e i 69 anni, ma anche i giovani e gli anziani possono sviluppare la malattia. Gli uomini sono colpiti più spesso delle donne.

In circa il 90% di tutti i casi di SLA, la malattia si verifica apparentemente a caso senza fattori di rischio chiaramente associati. Gli individui con questa forma sporadica della malattia non hanno una storia familiare di SLA, e i loro familiari non sono considerati a maggior rischio di svilupparla.

Circa il 10% di tutti i casi di SLA sono ereditati. La forma familiare della SLA di solito risulta da un modello di eredità che richiede solo un genitore per portare il gene responsabile della malattia. Sono state trovate mutazioni in più di 20 geni da associare alla SLA.

Almeno un terzo di tutti i casi familiari (e una piccola percentuale di casi sporadici) risultano da un difetto in un gene noto come “chromosome 9 open reading frame 72,” o C9orf72. La funzione di questo gene è oggetto di intense ricerche. Un altro 20% dei casi familiari deriva da mutazioni nel gene che codifica l’enzima rame-zinco superossido dismutasi 1 (SOD1).

Quali sono i sintomi?

L’inizio della SLA può essere così sottile che i sintomi vengono trascurati. I primi sintomi possono includere fascicolazioni (contrazioni muscolari), crampi, muscoli tesi e rigidi (spasticità), debolezza muscolare che colpisce una mano, un braccio, una gamba o un piede, linguaggio confuso e nasale, o difficoltà di masticazione o deglutizione. Questi disturbi generali si sviluppano poi in una debolezza o atrofia più evidente che può indurre un medico a sospettare la SLA. Non è insolito che una diagnosi di SLA venga fatta un anno dopo l’inizio dei sintomi.

Le parti del corpo che mostrano i primi sintomi della SLA dipendono da quali muscoli del corpo sono colpiti. Molti individui vedono per la prima volta gli effetti della malattia in una mano o in un braccio quando sperimentano difficoltà con semplici compiti che richiedono destrezza manuale, come abbottonare una camicia, scrivere o girare una chiave in una serratura. In altri casi, i sintomi colpiscono inizialmente una delle gambe, e le persone sperimentano imbarazzo quando camminano o corrono o notano che inciampano più spesso. Quando i sintomi iniziano nelle braccia o nelle gambe, si parla di SLA ad insorgenza agli arti. Altri individui notano per la prima volta problemi di linguaggio, definiti come SLA ad “insorgenza bulbare”.

A prescindere dalla parte del corpo colpita per prima dalla malattia, la debolezza muscolare e l’atrofia si diffondono ad altre parti del corpo con il progredire della malattia. Gli individui possono sviluppare problemi di movimento, deglutizione (disfagia) e parlare o formare parole (disartria). I sintomi del coinvolgimento del motoneurone superiore includono spasticità e riflessi esagerati (iperreflessia), compreso un riflesso del vomito iperattivo. Un riflesso anormale comunemente chiamato segno di Babinski (l’alluce si estende verso l’alto quando la pianta del piede viene stimolata in un certo modo) indica anche un danno al motoneurone superiore. I sintomi della degenerazione del motoneurone inferiore includono debolezza e atrofia muscolare, crampi muscolari e fascicolazioni.

Per essere diagnosticati con la SLA, le persone devono avere segni e sintomi di danni ai motoneuroni sia superiori che inferiori che non possono essere attribuiti ad altre cause.

Anche se la sequenza dei sintomi emergenti e il tasso di progressione della malattia variano da persona a persona, alla fine gli individui non saranno in grado di stare in piedi o camminare, entrare o uscire dal letto da soli, o usare mani e braccia. Le difficoltà di deglutizione e masticazione compromettono la capacità della persona di mangiare normalmente e aumentano il rischio di soffocamento. Mantenere il peso diventerà poi un problema. Poiché le capacità cognitive sono relativamente intatte, le persone sono consapevoli della loro progressiva perdita di funzionalità e possono diventare ansiose e depresse. Una piccola percentuale di individui può avere problemi con la memoria o il processo decisionale, e c’è una crescente evidenza che alcuni possono anche sviluppare una forma di demenza nel tempo. Gli operatori sanitari devono spiegare il corso della malattia e descrivere le opzioni di trattamento disponibili in modo che le persone possano prendere decisioni informate in anticipo. Nelle ultime fasi della malattia, gli individui hanno difficoltà a respirare perché i muscoli del sistema respiratorio si indeboliscono. Alla fine perdono la capacità di respirare da soli e devono dipendere dal supporto ventilatorio per la sopravvivenza. Gli individui colpiti affrontano anche un aumentato rischio di polmonite durante le ultime fasi della SLA.

Come viene diagnosticata la SLA?

Nessun test può fornire una diagnosi definitiva di SLA, anche se la presenza di segni del motoneurone superiore e inferiore è fortemente suggestiva. Invece, la diagnosi di SLA si basa principalmente sui sintomi e sui segni che il medico osserva nel paziente e su una serie di test per escludere altre malattie. I medici ottengono l’anamnesi completa dell’individuo e di solito conducono un esame neurologico a intervalli regolari per valutare se sintomi come debolezza muscolare, atrofia dei muscoli, iperreflessia e spasticità stanno peggiorando progressivamente.

Siccome i sintomi della SLA nelle prime fasi della malattia possono essere simili a quelli di un’ampia varietà di altre malattie o disturbi più trattabili, è necessario condurre test adeguati per escludere la possibilità di altre condizioni. Uno di questi test è l’elettromiografia (EMG), una speciale tecnica di registrazione che rileva l’attività elettrica nei muscoli. Alcuni risultati EMG possono supportare la diagnosi di SLA. Un altro test comune è lo studio della conduzione nervosa (NCS), che misura l’energia elettrica valutando la capacità del nervo di inviare un segnale). Anomalie specifiche nell’NCS e nell’EMG possono suggerire, per esempio, che l’individuo ha una forma di neuropatia periferica (danno ai nervi periferici) o una miopatia (malattia muscolare) piuttosto che la SLA. Il medico può ordinare la risonanza magnetica (MRI), una procedura non invasiva che utilizza un campo magnetico e onde radio per scattare immagini dettagliate del cervello e del midollo spinale. La risonanza magnetica standard è normale nelle persone con la SLA. Tuttavia, possono rivelare prove di altri problemi che possono causare i sintomi, come un tumore del midollo spinale, un’ernia del disco nel collo che comprime il midollo spinale, siringomielia (una ciste nel midollo spinale), o spondilosi cervicale (usura anormale che colpisce la colonna vertebrale nel collo).

In base ai sintomi della persona e ai risultati della visita e di questi test, il medico può ordinare test su campioni di sangue e urina per eliminare la possibilità di altre malattie, nonché test di laboratorio di routine. In alcuni casi, per esempio, se un medico sospetta che l’individuo possa avere una miopatia piuttosto che la SLA, può essere eseguita una biopsia muscolare.

Malattie infettive come il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus della leucemia umana a cellule T (HTLV), la polio, il virus del Nilo occidentale e la malattia di Lyme possono in alcuni casi causare sintomi simili alla SLA. Disturbi neurologici come la sclerosi multipla, la sindrome post-polio, la neuropatia motoria multifocale e l’atrofia muscolare spinale possono anche imitare alcuni aspetti della malattia e dovrebbero essere considerati dai medici che cercano di fare una diagnosi. Le fascicolazioni, i fini movimenti increspati nel muscolo, e i crampi muscolari si verificano anche in condizioni benigne.

A causa della prognosi portata da questa diagnosi e della varietà di malattie o disturbi che possono assomigliare alla SLA nelle prime fasi della malattia, le persone potrebbero voler ottenere un secondo parere neurologico.

Cosa causa la SLA?

La causa della SLA non è nota, e gli scienziati non sanno ancora perché la SLA colpisce alcune persone e non altre. Un passo importante verso la risposta a questa domanda è stato fatto nel 1993 quando gli scienziati supportati dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) hanno scoperto che le mutazioni nel gene che produce l’enzima SOD1 erano associate ad alcuni casi di SLA familiare. Anche se non è ancora chiaro come le mutazioni nel gene SOD1 portino alla degenerazione del motoneurone, ci sono sempre più prove che la proteina SOD1 mutante può diventare tossica.

Da allora, oltre una dozzina di mutazioni genetiche aggiuntive sono state identificate, molte attraverso la ricerca supportata dal NINDS, e ognuna di queste scoperte genetiche ha fornito nuove conoscenze sui possibili meccanismi della SLA.

Per esempio, la scoperta di alcune mutazioni genetiche coinvolte nella SLA suggerisce che i cambiamenti nell’elaborazione delle molecole di RNA (coinvolte in funzioni come la regolazione e l’attività dei geni) possono portare alla degenerazione dei motoneuroni legata alla SLA. Altre mutazioni genetiche implicano difetti nel riciclaggio delle proteine. E altre ancora indicano possibili difetti nella struttura e nella forma dei motoneuroni, così come una maggiore suscettibilità alle tossine ambientali. Nel complesso, sta diventando sempre più chiaro che una serie di difetti cellulari può portare alla degenerazione dei motoneuroni nella SLA.

Un altro progresso della ricerca è stato fatto nel 2011 quando gli scienziati hanno scoperto che un difetto nel gene C9orf72 non è solo presente in un sottoinsieme significativo di pazienti con SLA, ma anche in alcuni pazienti che soffrono di un tipo di demenza frontotemporale (FTD). Questa osservazione fornisce la prova di legami genetici tra questi due disturbi neurodegenerativi. Infatti, alcuni ricercatori stanno proponendo che la SLA e alcune forme di FTD sono disturbi correlati con sovrapposizione genetica, clinica e patologica.

Nella ricerca della causa della SLA, i ricercatori stanno anche studiando il ruolo dei fattori ambientali come l’esposizione ad agenti tossici o infettivi, così come il trauma fisico o fattori comportamentali e professionali. Per esempio, gli studi sulle popolazioni di militari che sono stati dispiegati nella regione del Golfo Persico durante la guerra del 1991 mostrano che questi veterani avevano maggiori probabilità di sviluppare la SLA rispetto ai militari che non erano nella regione.

Le ricerche future potrebbero mostrare che molti fattori, compresa una predisposizione genetica, sono coinvolti nello sviluppo della SLA.

Come viene trattata la SLA? Tuttavia, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il primo trattamento farmacologico per la malattia – il riluzolo (Rilutek) – nel 1995. Si ritiene che il Riluzolo riduca i danni ai motoneuroni diminuendo il rilascio di glutammato. Studi clinici su pazienti affetti da SLA hanno dimostrato che il riluzolo prolunga la sopravvivenza di diversi mesi, soprattutto in quelli con difficoltà di deglutizione. Il farmaco estende anche il tempo prima che un individuo abbia bisogno di supporto di ventilazione. Il riluzolo non inverte il danno già fatto ai motoneuroni, e le persone che prendono il farmaco devono essere monitorate per danni al fegato e altri possibili effetti collaterali. Tuttavia, questa prima terapia specifica per la malattia offre la speranza che la progressione della SLA possa un giorno essere rallentata da nuovi farmaci o combinazioni di farmaci.

Altri trattamenti per la SLA sono progettati per alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita per gli individui con il disturbo. Questa cura di supporto è meglio fornita da team multidisciplinari di professionisti della salute come medici, farmacisti, terapisti fisici, occupazionali e del linguaggio, nutrizionisti, assistenti sociali e infermieri di assistenza domiciliare e di hospice. Lavorando con i pazienti e gli assistenti, questi team possono progettare un piano individualizzato di terapia medica e fisica e fornire attrezzature speciali volte a mantenere i pazienti il più mobile e confortevole possibile.

I medici possono prescrivere farmaci per aiutare a ridurre la fatica, alleviare i crampi muscolari, controllare la spasticità e ridurre la saliva in eccesso e il catarro. Sono disponibili anche farmaci per aiutare i pazienti con dolore, depressione, disturbi del sonno e costipazione. I farmacisti possono dare consigli sull’uso corretto dei farmaci e monitorare le prescrizioni di un paziente per evitare rischi di interazioni farmacologiche.

Terapia fisica e attrezzature speciali possono migliorare l’indipendenza e la sicurezza di un individuo durante il corso della SLA. L’esercizio aerobico delicato e a basso impatto, come camminare, nuotare e andare in bicicletta fissa, può rafforzare i muscoli non colpiti, migliorare la salute cardiovascolare e aiutare i pazienti a combattere la fatica e la depressione. Gli esercizi di range of motion e stretching possono aiutare a prevenire la spasticità dolorosa e l’accorciamento (contrattura) dei muscoli. I fisioterapisti possono raccomandare esercizi che forniscono questi benefici senza sovraccaricare i muscoli. I terapisti occupazionali possono suggerire dispositivi come rampe, tutori, deambulatori e sedie a rotelle che aiutano gli individui a risparmiare energia e a rimanere mobili.

Le persone con la SLA che hanno difficoltà a parlare possono beneficiare del lavoro con un logopedista. Questi professionisti della salute possono insegnare alle persone strategie di adattamento come le tecniche per aiutarli a parlare più forte e più chiaramente. Con il progredire della SLA, i logopedisti possono aiutare le persone a sviluppare modi per rispondere alle domande sì o no con gli occhi o con altri mezzi non verbali e possono raccomandare ausili come sintetizzatori vocali e sistemi di comunicazione basati su computer. Questi metodi e dispositivi aiutano le persone a comunicare quando non possono più parlare o produrre suoni vocali.

Il supporto nutrizionale è una parte importante della cura delle persone con SLA. Gli individui e i caregiver possono imparare dai logopedisti e dai nutrizionisti come pianificare e preparare numerosi piccoli pasti durante il giorno che forniscano abbastanza calorie, fibre e liquidi e come evitare gli alimenti difficili da deglutire. Le persone possono iniziare a usare dispositivi di aspirazione per rimuovere i fluidi o la saliva in eccesso e prevenire il soffocamento. Quando gli individui non possono più ottenere abbastanza nutrimento dal mangiare, i medici possono consigliare l’inserimento di un tubo di alimentazione nello stomaco. L’uso di un tubo di alimentazione riduce anche il rischio di soffocamento e di polmonite che può derivare dall’inalazione di liquidi nei polmoni. Il tubo non è doloroso e non impedisce agli individui di mangiare cibo per via orale se lo desiderano.

Quando i muscoli che aiutano la respirazione si indeboliscono, l’uso di assistenza ventilatoria notturna (ventilazione a pressione positiva intermittente o pressione positiva delle vie aeree bilivello) può essere usato per aiutare la respirazione durante il sonno. Tali dispositivi gonfiano artificialmente i polmoni della persona da varie fonti esterne che vengono applicate direttamente sul viso o sul corpo. Gli individui con SLA saranno sottoposti a test di respirazione su base regolare per determinare quando iniziare la ventilazione non invasiva (NIV). Quando i muscoli non sono più in grado di mantenere livelli normali di ossigeno e anidride carbonica, questi dispositivi possono essere utilizzati a tempo pieno.

Le persone possono eventualmente considerare forme di ventilazione meccanica (respiratori) in cui una macchina gonfia e sgonfia i polmoni. Per essere efficace, questo può richiedere un tubo che passa dal naso o dalla bocca alla trachea e, per un uso a lungo termine, un’operazione come una tracheostomia, in cui un tubo di plastica per la respirazione viene inserito direttamente nella trachea del paziente attraverso un’apertura nel collo. I pazienti e le loro famiglie dovrebbero considerare diversi fattori quando decidono se e quando usare una di queste opzioni. I dispositivi di ventilazione differiscono nel loro effetto sulla qualità della vita della persona e nel costo. Anche se il supporto alla ventilazione può alleviare i problemi di respirazione e prolungare la sopravvivenza, non influenza la progressione della SLA. Le persone devono essere pienamente informate su queste considerazioni e sugli effetti a lungo termine della vita senza movimento prima di prendere decisioni sul supporto di ventilazione.

Gli assistenti sociali e gli infermieri dell’assistenza domiciliare e dell’hospice aiutano i pazienti, le famiglie e i caregiver ad affrontare le sfide mediche, emotive e finanziarie della SLA, soprattutto durante le fasi finali della malattia. I terapisti respiratori possono aiutare i caregiver con compiti come il funzionamento e la manutenzione dei respiratori, e le infermiere dell’assistenza domiciliare sono disponibili non solo per fornire assistenza medica, ma anche per insegnare ai caregiver come somministrare i tubi e spostare i pazienti per evitare dolorosi problemi di pelle e contratture. Gli infermieri dell’hospice a domicilio lavorano in consultazione con i medici per assicurare la corretta medicazione e il controllo del dolore.

Che ricerca viene fatta?

Il National Institute of Neurological Disorders and Stroke, parte dei National Institutes of Health, è il principale sostenitore del governo federale della ricerca biomedica sulla SLA. Gli obiettivi di questa ricerca sono di trovare la causa o le cause della SLA, capire i meccanismi coinvolti nella progressione della malattia e sviluppare trattamenti efficaci.

Gli scienziati stanno cercando di capire i meccanismi che innescano selettivamente la degenerazione dei motoneuroni nella SLA, e di trovare approcci efficaci per fermare i processi che portano alla morte cellulare. Questo lavoro include studi sugli animali per identificare i mezzi molecolari attraverso i quali le mutazioni genetiche che causano la SLA portano alla distruzione dei neuroni. A tal fine, gli scienziati hanno sviluppato modelli di SLA in una varietà di specie animali, tra cui moscerini della frutta, zebrafish e roditori. Inizialmente, questi modelli animali geneticamente modificati si sono concentrati sulle mutazioni nel gene SOD1, ma più recentemente, sono stati sviluppati anche modelli che ospitano altre mutazioni che causano la SLA. La ricerca in questi modelli suggerisce che a seconda della mutazione del gene, la morte del motoneurone è causata da una varietà di difetti cellulari, tra cui l’elaborazione delle molecole di RNA e il riciclaggio delle proteine, così come il metabolismo energetico alterato e l’iperattivazione dei motoneuroni. Prove crescenti suggeriscono anche che vari tipi di cellule gliali di supporto e le cellule infiammatorie del sistema nervoso giocano un ruolo importante nella malattia.

In generale, il lavoro nella SLA familiare sta già portando ad una maggiore comprensione della forma sporadica più comune della malattia. Poiché la SLA familiare è praticamente indistinguibile dalla SLA sporadica dal punto di vista clinico, alcuni ricercatori ritengono che i geni della SLA familiare possano essere coinvolti anche nella SLA sporadica. Per esempio, una recente ricerca ha dimostrato che il difetto nel gene C9orf72 trovato nella SLA familiare è presente anche in una piccola percentuale di casi di SLA sporadica. Inoltre, c’è la prova che la SOD1 mutante è presente nel tessuto del midollo spinale in alcuni casi sporadici di SLA.

Un’altra area attiva di ricerca è lo sviluppo di sistemi innovativi di colture cellulari per servire come sistemi modello “derivati dal paziente” per la ricerca sulla SLA. Per esempio, gli scienziati hanno sviluppato modi per indurre le cellule della pelle di individui con SLA a diventare cellule staminali pluripotenti (cellule che sono in grado di diventare tutti i diversi tipi di cellule del corpo). Nel caso della SLA, i ricercatori sono stati in grado di convertire le cellule staminali pluripotenti derivate dalla pelle in motoneuroni e altri tipi di cellule che possono essere coinvolte nella malattia. NINDS sta sostenendo la ricerca sullo sviluppo di linee cellulari pluripotenti per una serie di malattie neurodegenerative, tra cui la SLA.

Gli scienziati stanno anche lavorando per sviluppare biomarcatori per la SLA che potrebbero servire come strumenti per la diagnosi, come marcatori di progressione della malattia, o correlati con obiettivi terapeutici. Tali biomarcatori possono essere molecole derivate da un fluido corporeo (come il liquido spinale), un test di imaging del cervello o del midollo spinale, o una misura elettrofisiologica della capacità dei nervi e dei muscoli di elaborare un segnale elettrico.

Le potenziali terapie per la SLA vengono studiate in una serie di modelli animali, soprattutto nei roditori. Questo lavoro comporta la sperimentazione di composti simili a farmaci, approcci di terapia genica, anticorpi e terapie cellulari. Inoltre, in qualsiasi momento, un certo numero di trattamenti esplorativi sono in fase di test clinici in pazienti affetti da SLA. I ricercatori sono ottimisti sul fatto che questi e altri studi di ricerca di base, traslazionale e clinica porteranno alla fine a nuovi e più efficaci trattamenti per la SLA.