Risultati principali
Questo studio mostra che sia la SGA che la crescita decelerata sono associate con una crescita accelerata all’età di 2 anni e misure cardiovascolari alterate all’età di sei anni. Le stime degli effetti delle associazioni osservate erano più alte per la SGA che per la crescita decelerata. La cosa più interessante è che sono state trovate associazioni sostanziali tra i feti con una crescita decelerata ma un peso alla nascita normale, e una crescita accelerata all’età di 2 anni ed esiti cardiovascolari all’età di 6 anni.
Punti di forza e limiti
La forza principale di questo studio è stata la vasta raccolta di dati prospettici sulla crescita fetale, la salute infantile e le influenze ambientali. Questo ci ha permesso di aggiustare per molteplici fattori di confondimento e indagare gli effetti della crescita fetale su tre diversi punti temporali (cioè al momento del parto e all’età di due e 6 anni) in un ampio campione di 7959 partecipanti.
I dati di follow-up a 6 anni erano disponibili nel 65% della nostra popolazione di studio. Quelli che non sono stati inclusi nello studio erano più frequentemente meno istruiti, avevano una maggiore prevalenza di multiparità, fumavano più spesso e usavano meno spesso acido folico durante la gravidanza (file aggiuntivo 5: Tabella S2). Una popolazione più sana è stata quindi inclusa nel nostro studio che potrebbe aver introdotto un bias di selezione e può influenzare la generalizzabilità dei nostri risultati.
La stima del peso fetale con gli ultrasuoni e la formula di Hadlock ha un errore medio assoluto di 8-13% a seconda delle dimensioni del feto. Tuttavia, c’è un rischio di sovrastima nelle gravidanze con sospetto di feti grandi per l’età gestazionale (LGA) e una sottostima nelle gravidanze con sospetto SGA. Poiché la definizione di crescita decelerata utilizzata in questo studio è basata sui percentili di EFW, questo può aver portato a una classificazione errata. In tal caso, le associazioni tra la crescita decelerata e i nostri risultati sarebbero state distorte verso la nullità. Quindi, le nostre associazioni potrebbero riflettere delle sottostime. Inoltre, le deviazioni nella crescita potrebbero anche derivare da errori di misurazione casuali della tecnica ecografica. Pertanto abbiamo deciso di non esplorare una diminuzione della crescita inferiore a 30 percentili con lo svantaggio che è difficile classificare un feto come un feto in decelerazione della crescita se l’EFW nel secondo trimestre è p40 o inferiore.
Siccome abbiamo valutato l’EFW nel secondo trimestre di gravidanza una possibile decelerazione della crescita prima della 20° settimana di gestazione non è stata valutata e quindi mancata. Nel caso di una decelerazione della crescita precoce con una crescita normale nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, questo potrebbe aver portato a una classificazione errata. Un feto sarebbe stato erroneamente assegnato al gruppo senza decelerazione, il che avrebbe sottovalutato i nostri risultati.
Interpretazione
Uno dei risultati chiave di questo studio è che i neonati con una curva di crescita decelerante hanno in un aumentato rischio di crescita accelerata e alterati esiti cardiovascolari all’età di 6 anni, nonostante il fatto che il 90% dei neonati con crescita decelerata sono nati AGA. In questo studio, abbiamo definito la crescita decelerata indipendente dal peso alla nascita o altre misure durante la gravidanza come una circonferenza addominale fetale sotto il 5° percentile, l’indice di pulsatilità dell’arteria ombelicale o cerebrale media o biomarcatori. Poiché non c’è consenso su quanto una curva di crescita debba deviare prima di essere designata come una curva di crescita deviante, sono stati utilizzati diversi cut-off basati su una diminuzione della crescita espressa in percentili. Uno svantaggio di questo approccio è che il cambiamento di peso per percentile non è costante ma aumenta verso gli estremi più scarsamente popolati di una distribuzione. Quindi, un feto inizialmente al 90° percentile di una distribuzione di peso e che termina al 50° percentile è, espresso in peso fetale stimato, più decelerato nella crescita rispetto a un feto inizialmente al 70° percentile e che termina al 30° percentile. Solo una parte dei neonati nati piccoli per l’età gestazionale aveva una crescita decelerata, che andava dal 15,9 al 32,8% a seconda del cut-off utilizzato. Il fatto che il gruppo di feti SGA sia un gruppo eterogeneo composto da feti costituzionalmente piccoli e feti con una decelerazione della crescita è ben noto e accettato. Nelle ricerche precedenti sull’SGA sono stati fatti diversi tentativi per cercare di stratificare questi due gruppi calcolando l’indice ponderale, utilizzando il peso alla nascita di un fratello come riferimento, o l’uso di grafici personalizzati o modelli di previsione. Tuttavia, in tutti questi studi l’attenzione si è concentrata esclusivamente sui neonati SGA in cui la crescita decelerata è semplicemente una forma di SGA. I neonati nati AGA non sono oggetto di indagine mentre questo studio mostra che 88,9-90,7% dei neonati con una decelerazione della crescita sono nati AGA e che da tutti i feti nati AGA 6,9-17,4% è in realtà la crescita decelerata. Nonostante queste alte percentuali sono state trovate associazioni sostanziali tra crescita decelerata e crescita accelerata e misure cardiovascolari alterate durante l’infanzia. Già durante la gravidanza i feti con una curva di crescita decelerata hanno un indice di pulsatilità dell’arteria ombelicale più alto rispetto ai feti senza una restrizione della crescita (p < 0.01). Un’analisi di sensibilità è stata eseguita ripetendo l’analisi nei soli feti con ritardo di crescita nati AGA, che ha dato gli stessi risultati (dati non mostrati). Questo indica che i neonati con decelerazione della crescita nati AGA dovrebbero essere considerati come un gruppo ad alto rischio con maggiore enfasi necessaria nella ricerca futura.
Le stime degli effetti delle associazioni sulla crescita accelerata all’età di due anni e le misure cardiovascolari all’età di sei anni erano più alte per i bambini SGA rispetto a quelli con decelerazione della crescita. Si potrebbe ipotizzare che questo implica che il peso alla nascita, il punto finale di un modello di crescita, è più importante del modello di crescita stesso. Tuttavia, potrebbe anche essere che gli effetti non siano ancora misurabili nel caso in cui il feto non abbia raggiunto un certo limite inferiore di peso alla nascita (cioè un effetto soglia). La differenza di peso alla nascita tra neonati SGA e neonati con decelerazione della crescita potrebbe spiegare perché sono state trovate associazioni con gli esiti del parto per i neonati SGA ma non per i neonati con decelerazione della crescita. I neonati SGA sono stati consegnati più spesso con un taglio cesareo di emergenza o un parto strumentale rispetto ai neonati con decelerazione della crescita. A causa del loro basso peso alla nascita, i neonati SGA sono più inclini a soffrire di distress fetale con un conseguente aumento del rischio di convulsioni, malattie respiratorie, ipoglicemia e iperbilirubinemia con ricovero in NICU rispetto ai loro omologhi AGA. Questa previsione potrebbe aver influenzato il medico praticante abbassando la soglia quando eseguire un taglio cesareo di emergenza. Questo spiegherebbe anche perché la nascita pretermine prima delle 37 settimane di gestazione si verifica più spesso nei feti SGA rispetto ai feti a crescita rallentata (3,9% vs 2,7%, Tabella 1). In parte questo sarà iatrogeno a causa della conoscenza che il feto è SGA. Questa tendenza ad intervenire prima potrebbe essere una spiegazione del fatto che i neonati SGA sono più spesso consegnati tramite parto vaginale strumentale o cesareo, in presenza ma forse anche in assenza di un monitoraggio non rassicurante della frequenza cardiaca fetale, ma meno spesso hanno un punteggio APGAR inferiore a sette dopo 5 minuti. Questo non è il caso dei feti FGR poiché la maggior parte di questi feti sono nati AGA. Tuttavia, nel modello neonatale in cui abbiamo aggiustato ulteriormente per il peso alla nascita, l’effetto sul taglio cesareo d’emergenza e l’ammissione al reparto NICU rimane significativo, il che significa che altri fattori oltre al peso alla nascita sono importanti.
Sia la decelerazione della crescita che la SGA erano associate a un aumento del rischio di crescita accelerata nei primi 2 anni di vita. La crescita accelerata è associata all’obesità in età avanzata, dando luogo a una compromissione della salute cardiovascolare. Soprattutto in quelli nati con un basso peso alla nascita. Questo è in linea con il nostro studio in cui i neonati SGA, che avevano un rischio maggiore di crescita accelerata rispetto ai neonati con decelerazione della crescita, avevano anche esiti cardiovascolari più poveri. Si potrebbero anche spiegare le associazioni tra SGA ed esiti cardiovascolari con le dimensioni del corpo, poiché i bambini nati SGA hanno spesso un BMI inferiore rispetto ai loro coetanei.
La decelerazione della crescita non è limitata solo alla metà e alla fine della gravidanza. La crescita embrionale e lo sviluppo durante il primo trimestre di gravidanza sono essenziali per l’organogenesi del sistema cardiovascolare fetale. È stato anche dimostrato che una crescita precoce alterata è associata a un profilo di rischio cardiovascolare avverso nei bambini all’età di 6 anni. Se la restrizione della crescita fetale si verifica all’inizio della gravidanza, l’età gestazionale è spesso regolata in base alla lunghezza del feto. Dopo la regolazione la crescita fetale può sembrare appropriata anche se il neonato avrebbe dovuto essere classificato come SGA con le sequele a lungo termine come mostrato in questo articolo. Pertanto, è necessaria una maggiore attenzione per la restrizione della crescita fetale durante tutta la gestazione e non solo durante la seconda metà della gravidanza.
Non solo i neonati SGA ma anche i neonati con decelerazione della crescita con un peso alla nascita normale avevano un diverso profilo cardiovascolare all’età di 6 anni, come dimostrato dalle differenze nel diametro della radice aortica e la massa ventricolare sinistra. È ben noto che il basso peso alla nascita è associato a una cattiva salute cardiovascolare in età avanzata, ma il fatto che anche il modello di crescita è un fattore di rischio indipendente dal peso alla nascita è una scoperta importante. Un diametro minore della radice aortica è associato all’ostruzione del deflusso ventricolare e possibilmente allo sviluppo dell’ipertensione in età avanzata. Mentre è diverso mettere in relazione queste misurazioni con l’esatta funzione cardiaca nella vita adulta successiva, i nostri risultati suggeriscono fortemente che i neonati con decelerazione della crescita, nonostante il loro peso normale alla nascita, hanno già un profilo cardiovascolare meno ottimale che giustifica il follow-up e ulteriori indagini.