FDA’s December 2012 Guidance on IND and BA/BE Reporting – Part I

Jan 02, 2013

FDA ha pubblicato nel dicembre 2012 una guida finale sul reporting IND e BA/BE insieme a un breve Q&A che lo accompagna. Vedi: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM227351.pdf e www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM332846.pdf rispettivamente.

La Q&A è breve e non troppo utile ma la guida finale è di 32 pagine ed è una lettura molto utile. Riassume i requisiti e il pensiero della FDA sulla segnalazione di SAE negli studi clinici. La sezione sulla segnalazione di BA/BE è alla fine ed è piuttosto breve.

Il documento è in gran parte senza sorprese, anche se alcune cose mi hanno effettivamente sorpreso. Rivedremo i punti chiave qui e nel prossimo post. Si tratta di un lungo documento (oltre 30 pagine) e molti punti validi sono fatti. I requisiti di segnalazione della sicurezza di routine presumiamo che siate a conoscenza e non li discuteremo a meno che non ci sia qualcosa di importante da notare.

FDA nota chiaramente che il 21CFR320 (i regolamenti di segnalazione della sicurezza IND) sono stati cambiati per evitare l’eccesso di segnalazione di casi individuali in cui non ci sono abbastanza prove per suggerire una ragionevole possibilità che il farmaco abbia causato l’AE. La FDA nota che c’è spesso un’interpretazione eccessiva della frase normativa: “ragionevole possibilità che l’AE possa essere stato causato dal farmaco” che significa associato all’uso del farmaco. La FDA sottolinea più volte che i rapporti di casi singoli di solito non sono utili e non dovrebbero essere riportati come rapporti di sicurezza IND di 15 giorni.

Sospette reazioni avverse

Si notano diverse definizioni standard. L’unica da sottolineare qui è “sospetta reazione avversa”. Questo è qualsiasi AE per il quale c’è una ragionevole possibilità che il farmaco abbia causato l’AE e dove “ragionevole possibilità” significa che ci sono prove che suggeriscono una relazione causale tra il farmaco & AE. Ci sono fondamentalmente tre tipi di sospetti AR:

• Una singola occorrenza di un evento che non è comune e noto per essere fortemente associato all’esposizione al farmaco (ad esempio, angioedema, lesioni epatiche, sindrome di Stevens-Johnson).
• Una o più occorrenze di un evento che non è comunemente associato all’esposizione al farmaco, ma è altrimenti non comune nella popolazione esposta al farmaco (ad es, rottura del tendine).
• Un’analisi aggregata di eventi specifici osservati in uno studio clinico (come le conseguenze note della malattia o condizione di base in esame o altri eventi che si verificano comunemente nella popolazione in studio indipendentemente dalla terapia farmacologica) che indica che tali eventi si verificano più frequentemente nel gruppo di trattamento con il farmaco che in un gruppo di controllo concomitante o storico.

Ecco il diagramma della FDA dall’appendice di questa guida:

Commento editoriale: Quello che la FDA sta dicendo qui è che non vogliono un’eccessiva segnalazione di casi che non sono realmente sospettati di essere dovuti al farmaco. Implicano (dolcemente) in diverse aree che le aziende a volte fanno segnalazioni eccessive per coprirsi.

Bene sì, infatti. Il problema dal punto di vista dell’azienda è che se si sbagliano e non riportano alcuni casi che si rivelano essere legati al farmaco e/o se scavalcano la causalità di un investigatore (vedi sotto) non otterranno alcuna simpatia o aiuto dalla FDA, dalla stampa, dai pazienti o dagli avvocati…

Essendo rimasto scottato diverse volte nel corso degli anni, la mia opinione è ancora quella di essere conservatore e di riportare troppo (o almeno di richiedere ragioni e dati davvero convincenti per non riportare).

Causalità

FDA riconosce qui che i requisiti USA differiscono da ICH E2A. In particolare, la FDA richiede che sia lo sponsor a determinare la causalità (con la considerazione dell’opinione dello sperimentatore) mentre la proposta E2A è che sia lo sperimentatore che lo sponsor determinino la causalità. In quest’ultimo caso, di solito si usa la chiamata più conservativa (cioè, se uno dice correlato e l’altro non correlato, il caso è considerato non correlato).

Inatteso

Ancora una volta la FDA nota che gli AE “previsti” basati sulla malattia o sulla popolazione di pazienti in studio NON sono usati per determinare l’attualità. Piuttosto vengono usati gli specifici AE elencati nell’IB visti con il farmaco.

Serio

In una nota un po’ sorprendente che sono sicuro sia sfuggita a molte persone (me compreso), viene chiarito il requisito FDA per gli “eventi medici importanti”: La FDA usa “e” piuttosto che “o” per gli eventi medici importanti che non possono provocare la morte, essere pericolosi per la vita o richiedere l’ospedalizzazione possono essere considerati gravi quando, sulla base di un appropriato giudizio medico, possono mettere in pericolo il paziente o il soggetto e possono richiedere un intervento medico o chirurgico per prevenire uno degli esiti elencati nella definizione.

FDA accetta sia la definizione ICH (“o”) che quella FDA (“e”).

Commento editoriale: La definizione FDA sembra più ristretta della definizione ICH che richiede che il paziente sia messo in pericolo E richieda un intervento medico o chirurgico. In pratica, questo probabilmente non ha importanza perché quasi tutti i pazienti in queste situazioni richiederebbero un qualche tipo di intervento medico – anche se si tratta solo di osservazione. Inoltre non significa che avranno effettivamente l’intervento, ma solo che “potrebbero richiederlo”.

Revisione delle informazioni di sicurezza

FDA specifica le informazioni che devono essere riviste. Non è un elenco completo, ma mi sembra che copra praticamente tutto ciò che un’azienda o uno sperimentatore potrebbe incontrare riguardo al farmaco:

• Studi sugli animali o studi in vitro
• Indagini cliniche o epidemiologiche
• Rapporti nella letteratura scientifica
• Segnalazioni scientifiche non pubblicate
• Informazioni presentate a riunioni scientifiche
• Rapporti dalle autorità regolatorie straniere
• Rapporti da esperienze di marketing commerciale
• Informazioni sulla sicurezza presentate ad un incontro professionale
• Rapporti spontanei stranieri

Per quanto riguarda la letteratura scientifica/medica: “Lo sponsor deve condurre regolarmente ricerche nella letteratura con una frequenza appropriata al farmaco o al disegno dello studio per cercare informazioni sulla sicurezza”.

Commento editoriale: Nessuna sorpresa qui.

Investigator Notification

Lo sponsor deve notificare alla FDA & “tutti gli investigatori partecipanti” di un rapporto sulla sicurezza IND (rapporto di 7 o 15 giorni) entro e non oltre 15 giorni di calendario. Nessuna sorpresa.

Chiarimento di “tutti gli investigatori partecipanti” è dato: Tutti gli sperimentatori a cui lo sponsor sta fornendo il farmaco sotto uno dei suoi IND o sotto un IND dello sperimentatore.

Commento editoriale: Questo può essere una sorpresa per alcuni lettori in quanto non tutte le aziende inviano i rapporti di 15 giorni agli sperimentatori in TUTTI i loro IND o agli studi avviati dallo sperimentatore per i quali l’azienda ha fornito il farmaco.

Analisi di rapporti simili

Questa analisi, richiesta per i rapporti accelerati di 15 giorni, dovrebbe essere basata sulle informazioni di tutti gli altri IND detenuti dallo sponsor e qualsiasi altra informazione rilevante nota allo sponsor. Inoltre, il sospetto AR dovrebbe essere esaminato nel contesto di altri AE correlati, compresi quelli in placebo, comparatori e quelli in studi pre e post-marketing.

Commento editoriale: La FDA sembra volere un certo contesto per l’analisi di eventi simili. Se ci sono, per esempio, una dozzina di altri infarti del miocardio in pazienti che assumono il farmaco in studio in altri IND ma anche nei comparatori, questo dovrebbe essere notato.

Revisione del database di sicurezza

Gli sponsor dovrebbero condurre valutazioni di sicurezza in corso, compresa la revisione periodica e le analisi del loro intero database di sicurezza, non solo ai fini della segnalazione di sicurezza IND, ma anche per aggiornare gli opuscoli dello sperimentatore, i protocolli e i moduli di consenso con nuove informazioni di sicurezza.

Commento editoriale: Chiamatelo come volete: segnalazione, analisi delle tendenze, gestione del rischio del ciclo di vita. Deve essere fatto.

Investigator Initiated Studies (IISs)

Lo sperimentatore è tenuto agli stessi regolamenti degli sponsor aziendali, compresa la segnalazione della letteratura scientifica e l’esperienza di marketing commerciale all’estero.

Ma “la FDA riconosce che uno sponsor-investigatore può non avere accesso a dati di sicurezza completi… ma gli sponsor-investigatori sono responsabili della valutazione di tutte le informazioni di sicurezza a loro disposizione… Per proteggere i soggetti umani, raccomandiamo che le entità che forniscono farmaci a o ricevono farmaci da altre entità condividano tra loro le informazioni di sicurezza.”

Commento editoriale: Leggendo il linguaggio un po’ oscuro dell’ultima frase, questo significa che le aziende farmaceutiche che “aiutano” o sono coinvolte nelle SII dovrebbero fornire allo sperimentatore la IB, gli aggiornamenti sulla sicurezza ecc. Non è chiaro che tutte le aziende lo facciano e certamente non è chiaro che tutti gli sperimentatori rispettino pienamente il mantenimento e la segnalazione degli IND.

Serious & Unexpected Suspected ARs

Questo si riferisce a ciò che molti altri (e occasionalmente la stessa FDA!) chiamano SUSARs (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction). Tuttavia, la FDA non usa ufficialmente il termine SUSAR.

FDA ribadisce che lo sponsor deve considerare la valutazione di causalità dello sperimentatore (che è obbligatoria per lo sperimentatore) ma che lo sponsor può ignorare quel giudizio e dovrebbe presentare “un rapporto di sicurezza IND solo per quegli eventi per i quali lo sponsor determina che c’è una ragionevole possibilità che il farmaco abbia causato l’evento, indipendentemente dalla valutazione di causalità dello sperimentatore”. La valutazione dello sperimentatore deve essere presente nel rapporto di sicurezza così come quella dello sponsor. Se lo sperimentatore non fornisce una valutazione (anche se è richiesta) viene usata la valutazione dello sponsor.

Commento editoriale: Questo ha prodotto molta costernazione tra gli sponsor. Molte aziende non ritengono di dover annullare una valutazione dello sperimentatore (mancanza di personale addestrato, non è giusto essere in disaccordo con lo sperimentatore, l’annullamento da parte dello sponsor può apparire egoistico, ci può essere un potenziale rischio legale). Non c’è una risposta facile su questo. Personalmente ho un punto di vista molto conservatore e preferisco sovrasegnalare piuttosto che sottosegnalare usando la valutazione più conservativa, non la posizione che vuole la FDA. Si noti che questo può poi produrre un rapporto di sicurezza per altre regioni (EMA, Canada, ecc.) ma non per la FDA statunitense. Questo viola una delle “regole fondamentali” della sicurezza dei farmaci: Dire la stessa cosa a tutti i regolatori allo stesso tempo.

Siamo solo a circa un terzo della strada attraverso la guida. Di più nel prossimo post.