Flusso sanguigno renale

Questo capitolo è rilevante per la sezione G4(ii) del CICM Primary Syllabus 2017, che prevede che il candidato all’esame “descriva la distribuzione del volume e del flusso sanguigno nelle varie circolazioni regionali… compresa l’autoregolazione… Queste includono, ma non solo, la circolazione cerebrale e spinale, epatica e splancnica, coronarica, renale e utero-placentare”. La circolazione renale è venuta fuori diverse volte negli esami passati:

• Domanda 3 del secondo esame del 2015
• Domanda 11 del primo esame del 2012
• Domanda 12 del secondo esame del 2008
• Domanda 6(p.2) del secondo esame del 2007

Come per il metabolismo cerebrale ed epatico, è stato difficile trovare una posizione adatta per questo capitolo nella struttura di revisione. È renale? È circolatorio? Alla fine, l’autore ha ritenuto che, a meno che la discussione non si avvicini pericolosamente all’argomento della filtrazione glomerulare o della clearance dei soluti, sarebbe stato relativamente sicuro inserirlo sotto il titolo cardiovascolare.

In sintesi:

C’è molto materiale di alta qualità nella letteratura peer-reviewed, e il candidato all’esame CICM ha l’imbarazzo della scelta, anche se decide di non pagare nulla. Stein (1990) è vecchio, ma breve, buono e gratuito. Braam et al (2014) è nuovo, buono, gratuito, ma lungo. Just (2007) è anche nuovo e gratuito, ma realisticamente, nessun candidato all’esame primario CICM avrebbe mai bisogno di così tanti dettagli come quello.

Fornimento vascolare renale

Ogni rene è fornito da un’arteria renale, che è fondamentalmente una grande arteria muscolare e un ramo principale dell’aorta. Ciascuna è lunga circa 4-5 cm e ha un diametro di 5-10 mm, con una di solito un po’ più grande dell’altra. Appena prima di entrare nel parenchima, le arterie renali umane tendono a dividersi in rami principali anteriori e posteriori, che a loro volta si dividono in arterie segmentali. All’interno del rene, non c’è anastomosi tra queste arterie, cioè ogni ramo è un ramo terminale e l’ischemia di un’arteria segmentale creerà un’ischemia regionale nel territorio della sua distribuzione (Bertram, 2000).

In sintesi, la circolazione arteriosa e venosa del rene può essere presentata come un elenco sequenziale di vasi:

• Arteria renale, un ramo dell’aorta
• Rami principali anteriori e posteriori dell’arteria renale
• Arterie segmentarie (grandi arterie terminali)
• Arterie interlobari, che entrano nel tessuto renale al confine tra corteccia e midollo allungato
• Arterie arcuate, che percorrono un arco tra la corteccia e il midollo allungato
• Arterie radiali corticali, che salgono radialmente dal centro verso la capsula renale
• Arteriole afferenti, che alimentano il glomerulo
• Capillari glomerulari
• Arteriole efferenti, che drenano il glomerulo e scendono nel midollo allungato
• Capillari peritubulari, che circondano i tubuli corticali
• Vasa recta, i vasi dritti discendenti e ascendenti che circondano l’ansa di Henle lungo il suo percorso nel midollo renale
• Vene arcuate, in cui drenano i vasa recta ascendenti
• Vene interlobulari, che raccolgono il sangue dalle vene arcuate
• Vena renale, che drena nella vena cava inferiore

I diagrammi qui riportati sono riprodotti dall’eccellente “Structural organisation of the mammalian kidney” di Kriz & Kaissling (1992). Con il senno di poi, bisogna ammettere che le immagini originali non richiedevano l’aggiunta di annotazioni e colorazioni infantili. Ma…

Il significato fisiologico dei vasi renali per la funzione di filtrazione del rene è discusso altrove. In questo capitolo incentrato sui vasi, è probabilmente importante concentrarsi sulle caratteristiche più uniche del microcircolo renale:

• La circolazione renale ha due reti capillari:
  • Una rete capillare ad alta pressione, essendo i capillari glomerulari
  • Una rete capillare a bassa pressione, i capillari peritubulari
• La resistenza delle arteriole afferenti ed efferenti, su entrambi i lati dei capillari glomerulari ad alta pressione, è un importante meccanismo di controllo della filtrazione glomerulare

Flusso sanguigno renale

In totale, circa il 20-25% della produzione cardiaca totale finisce per fluire attraverso i reni. Questo finisce per essere circa 400ml/100g di tessuto/min, o circa 1000ml al minuto; cioè circa otto volte più del cervello. Questo ovviamente sarà molto diverso a seconda dei reni che si misurano; per esempio, Bergström (1959) ha ottenuto risultati che vanno da 660ml/min a 2190ml/min da un gruppo di volontari sani.

Ovviamente, questo flusso sanguigno è completamente indipendente dall’attività metabolica renale. In totale, i reni estraggono solo circa il 10-15% dell’ossigeno consegnato, e la saturazione venosa renale di ossigeno è quindi relativamente alta (~ 85%). Da ciò, si potrebbe giungere alla conclusione che le cellule dei reni devono essere costantemente circondate da un lussuoso eccesso di ossigeno, ma in realtà non è così. Tutto il flusso di sangue tende ad andare alla corteccia (dove si trovano i glomeruli), circa 500ml/100g/min o 95% del totale, mentre il midollo riceve solo 20-100ml/min di flusso di sangue. E il midollo è dove si trovano tutte le laboriose cellule tubulari, impegnate a succhiare tutto il sodio dal fluido tubulare. Questo non è un processo economico, dal punto di vista metabolico, poiché il 99,5% del sodio filtrato deve essere recuperato, e quindi il midollo renale ha un’attività metabolica molto alta per la sua massa – è solo lo 0,5% della massa totale del corpo, ma usa il 7% dell’ossigeno totale.

Come ci si potrebbe aspettare, con questo tipo di consumo di ossigeno, il midollo renale è probabilmente cronicamente povero di ossigeno e ha un rapporto di estrazione di ossigeno piuttosto alto. Infatti, Leichtweiss et al (1969) hanno misurato una pO2 midollare renale di circa 8-10 mmHg. Quel che è peggio è la vicinanza dei vasi interlobulari e dei vasa recta nel midollo, che permette all’ossigeno di diffondersi dal sangue arterioso direttamente nel venoso, derubando il tessuto midollare più profondo. Infine, il flusso sanguigno renale al midollo deve essere basso, altrimenti tutti quei gradienti di concentrazione accuratamente costruiti saranno spazzati via. In sintesi, per riuscire a concentrare l’urina, dobbiamo mantenere il midollo renale sempre al limite dell’inedia di ossigeno.

Quindi, la cosa più dispendiosa in termini di energia fatta dal rene è il riassorbimento del sodio, che avviene nel midollo renale. E la quantità di sodio consegnata al rene dipende dalla velocità di filtrazione glomerulare, che dipende dal flusso sanguigno. Quindi, la domanda metabolica renale è determinata dal flusso sanguigno, e non il contrario. In altre parole, se si perfonde il rene con meno sangue, ci sarà meno sodio da pompare, e quindi meno carburante metabolico richiesto. Di conseguenza, l’estrazione renale di ossigeno non varia eccessivamente con diversi tassi di flusso sanguigno (Levy, 1960).

Autoregolazione del flusso sanguigno renale

Come il flusso sanguigno attraverso il rene è un importante determinante della filtrazione glomerulare e della clearance dei soluti, è ragionevole che si voglia che rimanga stabile in un’ampia gamma di condizioni sistemiche. Questo è infatti ciò che si osserva. Il seguente diagramma di autoregolazione, una relazione tra il flusso sanguigno renale e la pressione arteriosa sistemica, viene solitamente tirato fuori per sostenere questo concetto nei libri di testo:

Ci sono molte permutazioni di questo grafico, ed è così onnipresente che gli autori hanno smesso di citarlo nelle pubblicazioni professionali. Ecco un paio di esempi rappresentativi da fonti ufficiali (Burke et al, 2014 e Ravera et al, 2006):

Questo grafico è probabilmente così incredibilmente variabile e mal referenziato perché non appartiene a nessun singolo autore. L’idea che il rene mantenga un flusso sanguigno stabile di fronte al cambiamento della pressione di perfusione è stata scoperta per la prima volta nel contesto di un modello di shock emorragico da Rein & Rossler (1929), ma poi letteralmente centinaia di autori hanno eseguito migliaia di esperimenti esplorando ogni possibile permutazione circolatoria, e tutti hanno prodotto una sorta di curva pressione-flusso. Qui, un’immagine rappresentativa (scelta fondamentalmente a caso) è offerta da un articolo di Rothe et al (1971). Dimostra la maggior parte delle caratteristiche importanti.

C’è una marcata variazione tra i libri di testo e gli editori riguardo a come questo grafico è etichettato e presentato, con molti che scelgono di usare valori di flusso reali invece di quelli relativi, o la pressione arteriosa sistolica invece della media. Alcuni (come l’autore qui sopra) non specificano quale pressione stavano misurando. L’atto di memorizzare qualsiasi valore di pressione specifico ai fini dell’esame è quindi reso ancora più ridicolo. Nel caso in cui il proprio bisogno di completezza insista su una cifra, si potrebbe fare peggio che prendere in prestito dagli esaminatori del college, che nella loro risposta a riferito che il flusso di sangue ai reni rimane “costante contro pressioni del sangue arterioso da 75 – 160 mmHg”. In definitiva, la caratteristica più importante da etichettare su questo grafico è un plateau di flusso “normale”, che si vede in alcuni range di pressione sanguigna normale.

Questa autoregolazione avviene a livello dell’arteriola afferente, appena prima che il sangue entri nel glomerulo. Si verifica attraverso tre meccanismi principali: un meccanismo miogenico rapido, un meccanismo più lento legato alla velocità di consegna del sale alle cellule juxtaglomerulari (feedback tubuloglomerulare) e un terzo meccanismo ancora più lento, che non ha una spiegazione particolarmente soddisfacente.

Autoregolazione miogenica del flusso sanguigno renale

Questa proprietà delle arteriole afferenti renali è infatti comune a praticamente ogni altro tipo di arteriola, e sembra essere una proprietà intrinseca della muscolatura liscia (nel senso che l’endotelio non è chiaramente necessario per questo, dato che le arteriole spogliate del loro endotelio lo fanno ancora). In breve, quando la pressione (stiramento) sulla parete di un’arteriola aumenta, l’arteriola si restringe in risposta. Questo aumenta la resistenza vascolare, e quindi il flusso rimane lo stesso, anche se il gradiente di pressione è cambiato. Questo è un processo molto rapido (da zero a costretta in meno di 10 secondi) e contribuisce a circa il 50% della capacità di regolazione totale dei vasi renali. Il meccanismo, per quanto si possa dire, è legato alla depolarizzazione della membrana che si verifica in risposta allo stiramento, ma esattamente cosa innesca questo e come avviene a livello molecolare, nessuno è del tutto sicuro. Schubert & Mulvany (1999) tratta questo argomento in modo più dettagliato di quanto sarebbe necessario ai fini dell’esame, e il lettore è diretto lì se vuole qualcosa di più di una breve panoramica.

Regolazione del flusso sanguigno renale tramite feedback tubulo-glomerulare

A differenza della risposta miogenica, il feedback tubulo-glomerulare (TGF) è qualcosa di unico per il rene. È descritto brillantemente da Volker Vallon (2003); senza entrare troppo nei dettagli, questo meccanismo può essere riassunto come segue:

• Il riassorbimento del sale dall’ansa di Henle è un processo attivo
• Questo processo è fortemente dipendente dalla quantità di sale disponibile, cioè dal tasso di flusso del fluido tubulare
• L’aumento del flusso sanguigno glomerulare aumenta il flusso del fluido tubulare (poiché aumenta la filtrazione glomerulare)
• Quindi, l’aumento del flusso sanguigno glomerulare aumenta la quantità di sale riassorbita dall’ansa di Henle, e questo aumenta la consegna di sale alla macula densa
• Le variazioni della concentrazione di sale sono percepite dalla macula densa attraverso il cotrasportatore Na+-K+-2Cl- (NKCC2) nella sua membrana luminosa.
• Questo produce un aumento del rilascio di ATP dalle cellule della macula densa
• L’ATP quindi o attiva specifici recettori purinici sull’arteriola afferente, o viene convertito in adenosina (che poi agisce sui recettori A1-adenosina).
• L’effetto netto è che l’aumento della consegna di sale al nefrone si traduce in una diminuzione del flusso sanguigno glomerulare, che diminuisce la consegna di sale (cioè questo è un meccanismo di feedback negativo

Questo meccanismo è notevolmente più lento della regolazione miogenica. Per ricostruire grossolanamente alcuni dati reali sugli animali da Just (2007), la tempistica di questi meccanismi è mostrata qui sotto.

Come si può vedere, un terzo meccanismo di regolazione è descritto da alcuni autori, ma probabilmente non è molto importante (rappresenta meno del 15% della capacità di regolazione totale) e – cosa più importante – di solito non è menzionato nei libri di testo e nelle risposte ufficiali SAQ della CICM. Questo meccanismo può essere dimostrato abolendo il feedback tubuloglomerulare con frusemide. Si vede ancora una lenta risposta autoregolatoria, ma è chiaramente non correlata alla somministrazione renale di sale.

Effetto dell’innervazione simpatica

Il sistema nervoso autonomo innerva e controlla la circolazione del rene in un modo che è regolatorio ma non autoregolatorio, nel senso che questo meccanismo non risponde ai cambiamenti di pressione per mantenere il flusso stabile. Invece, il flusso di sangue ai reni è intenzionalmente aumentato o diminuito da questo sistema di controllo. Esistono in letteratura recensioni molto migliori su questo argomento (per esempio Johns et al, 2011).

Innervazione simpatica del rene: Le strutture vascolari del rene sono innervate da fibre simpatiche provenienti da circa T11-L3. Queste fibre pregangliari passano poi ai gangli, che possono essere molto variabili tra gli individui – gangli paravertebrali, prevertebrali, aorticoreni, splancnici, celiaci e mesenterici superiori sono tutte possibilità legittime, e non esiste un “livello spinale” prevedibile. Per rendere le cose più complicate, ogni rene viene innervato da un diverso livello e gruppo di gangli. Da lì, le fibre simpatiche postgangliari entrano nel rene insieme all’arteria renale, e si dividono in una rete di fibre singole che penetra nella corteccia e nel midollo. Barajas et al (1992) li hanno seguiti pazientemente fino alle loro destinazioni, e hanno trovato terminazioni nervose simpatiche in più siti, compresi quelli ovvi (arteriole afferenti ed efferenti) così come quelli sorprendenti (ad esempio le cellule granulari dell’apparato juxtaglomerulare, segmenti di tubulo, ecc). A ben guardare, queste terminazioni nervose sono piene di noradrenalina.

L’effetto del tono simpatico stabile: In circostanze normali, con un sistema nervoso autonomo tranquillo, qualsiasi piccola influenza esercitata dai nervi simpatici finisce per essere nascosta sotto la coltre dell’autoregolazione miogenica e tubuloglomerulare renale. Non si vede mai veramente. Tuttavia, anche se il loro effetto è sottile, è chiaramente un’influenza significativa. Quando Kompanowska-Jezierska et al (2001) hanno denervato alcuni reni di ratto, il flusso sanguigno corticale è aumentato del 25%, illustrando l’entità del normale tono simpatico a riposo.

L’effetto dell’attivazione delle fibre simpatiche renali: quando il sistema nervoso autonomo è infiammato da qualche stimolo potente (per esempio, uno stato di shock, o un collega maleducato), si producono diversi effetti:

• Vasocostrizione dei vasi renali
• Aumento del riassorbimento di sodio e acqua a livello del tubulo
• Aumento del rilascio di renina dalle cellule juxtaglomerulari

La vasocostrizione renale, prima tranquilla in background, ora diventa molto più vigorosa. Non è tanto l’annullamento dell’autoregolazione renale del flusso sanguigno, ma cambia piuttosto la forma della curva di autoregolazione. Qui, un grafico che prende in prestito da Stadlbauer et al (2008) e Persson (1990) illustra questo concetto:

Questo probabilmente ha senso nel contesto di una risposta del corpo intero a qualcosa di emorragico. La difesa del volume circolante include necessariamente anche il non sprecare sangue per perfondere il rene. In effetti sarebbe bello se regolassero il proprio flusso sanguigno in modo da risparmiare più sangue per il resto dell’organismo.

Quanto in basso si può andare? La risposta all’esame CICM menziona il 10% come il minimo a cui il flusso sanguigno renale simpaticamente vasocostretto potrebbe scendere. Questa può essere una cifra teorica, ed è impossibile risalire alla sua provenienza, ma sembra plausibile. Quando Dibona & Sawin (1999) ha torturato alcuni reni con scosse elettriche, hanno finito per generare questo grafico, che mostra chiaramente che il flusso sanguigno renale può scendere sotto il 70% con una stimolazione sufficiente.

Concepibilmente, si potrebbe aumentare la stimolazione simpatica e generare ancora più vasocostrizione. Dove finirebbe? Gli esaminatori del CICM menzionano il 10%, ma questo sembra un punto abbastanza arbitrario per fermarsi. Sicuramente, il flusso minimo attraverso qualsiasi vaso è in realtà zero, almeno teoricamente. Naturalmente, nella pratica al letto, non vedrete mai questo genere di cose in nessuno scenario clinico che coinvolga un vero paziente vivente, ma questa è fisiologia squilibrata. Quando Spencer et al (1954) iniettarono un bolo di 3µg di noradrenalina direttamente nelle arterie renali esposte di un cane, il flusso zero è esattamente ciò che ottennero:

L’effetto dell’attivazione simpatica sulla filtrazione glomerulare è spesso minimo, almeno a livelli moderati di attivazione. Dal grafico di cui sopra, si potrebbe supporre che una diminuzione del flusso sanguigno renale porterebbe ad una proporzionale diminuzione della filtrazione glomerulare. Tuttavia, non è così. O almeno la diminuzione della filtrazione glomerulare non è così grande come la diminuzione del flusso sanguigno renale. Questo perché il tubulo efferente si contrae molto più di quello afferente, costringendo più sangue attraverso il glomerulo anche se il flusso sanguigno renale diminuisce. La gamma di stimoli di tolleranza è sorprendentemente grande. Mills et al (1960) hanno incanalato farmaci simpaticomimetici nei cani e hanno osservato che, a meno che non ci fosse abbastanza vasocostrittore a bordo per far salire la pressione sanguigna del 40%, il tasso di filtrazione glomerulare rimaneva essenzialmente invariato.