Il peggioramento dell’AG con la somministrazione di PPI a lungo termine è stato descritto per la prima volta nei gerbilli mongoli H. pylori-positivi,27 e in seguito questa relazione negativa è stata confermata nell’uomo.28 L’uso di PPI nei pazienti con AG dovrebbe essere evitato per due motivi: in primo luogo, perché il trattamento con PPI può essere dannoso per quanto riguarda la progressione delle alterazioni della mucosa gastrica e aumentare il rischio di GC e di carcinoidi gastrici di tipo 1; in secondo luogo, il trattamento a base di PPI è praticamente inutile in questa condizione perché la secrezione di acido gastrico è ridotta a causa dell’atrofia delle cellule parietali; di conseguenza, il target del farmaco, la pompa protonica H+/K+ delle cellule parietali, viene a mancare.
La diagnosi tempestiva di AG è clinicamente importante. Le potenziali carenze di micronutrienti, per esempio il malassorbimento di ferro e vitamina B12, associate all’AG possono portare a gravi conseguenze cliniche, come una grave anemia cronica. Questo può essere particolarmente rilevante negli anziani con comorbidità cardiache, nei quali si può notare una lenta diminuzione cronica dell’emoglobina, con un ritardo che porta a complicazioni pericolose per la vita. La carenza di vitamina B12 è una causa comune di diversi disturbi neurologici e neuropsichiatrici, tra cui deterioramento cognitivo, demenza, depressione e mielopatia con o senza una neuropatia associata. La carenza di vitamina B12 è stata associata a sintomi neurologici, cognitivi, psicotici e dell’umore, e dovrebbe essere accuratamente diagnosticata e trattata precocemente per prevenire danni cerebrali strutturali irreversibili e ridurre la morbilità nei pazienti anziani.29,30 È stato anche riconosciuto che la carenza di ferro ha un impatto negativo sulla cognizione, sul comportamento e sulle capacità motorie.31 Considerando che nella AG possono coesistere sia carenze di ferro che di vitamina B12, una diagnosi tempestiva e corretta di questa condizione è particolarmente importante negli anziani.
La AG aumenta il rischio di GC e di carcinoidi gastrici di tipo 1. Anche se l’incidenza dei GC è diminuita negli ultimi decenni, soprattutto nei paesi occidentali, il tasso di mortalità dovuto ai GC rimane alto.32 L’individuazione e la sorveglianza dei pazienti con condizioni premaligne, tra cui AG e IM, potrebbero portare all’individuazione delle lesioni in una fase precoce.33 Nei paesi occidentali, il gold standard per la diagnosi di AG è la valutazione istopatologica delle biopsie gastriche, che dovrebbe includere almeno cinque campioni bioptici dalla mucosa antrale e corporea.34 Questo metodo può essere poco pratico per la pratica di routine a causa del tempo, degli sforzi e dei costi necessari per ottenere le biopsie e i risultati patologici. La recente presa di posizione della British Society of Gastroenterology (BSG) sugli standard di qualità nell’endoscopia gastrointestinale superiore conferma la necessità di ottenere due biopsie non mirate dall’antro e dal corpo e una dall’incisura, come campioni separati. Questo viene effettuato in aggiunta alle biopsie mirate di qualsiasi lesione visibile, dove le caratteristiche endoscopiche suggeriscono una potenziale atrofia o metaplasia gastrica, al fine di confermare questa diagnosi ed escludere la displasia, anche se il grado di evidenza è debole.35 In Giappone, l’atrofia della mucosa gastrica è comunemente diagnosticata dall’aspetto endoscopico, con risultati endoscopici di mucosa atrofica coerenti con i risultati istologici di gastrite atrofica.36
L’imaging a banda stretta ingrandente (M-NBI) è stato riportato come utile per prevedere la presenza e la distribuzione della IM nel corpo gastrico. L’imaging a banda stretta è una cromoendoscopia elettronica che permette una migliore visualizzazione dell’architettura microvascolare e della struttura della microsuperficie. Diversi studi hanno riportato una buona correlazione tra le apparenze dell’imaging a banda stretta e la patologia in IM e GC.37 Nella M-NBI dello stomaco, una cresta azzurra è ampiamente nota per essere un utile marcatore endoscopico di IM e, più recentemente, è stato osservato un altro marcatore, una sostanza bianca opaca senza una cresta azzurra.38 Questa innovativa tecnica endoscopica presenta un alto valore diagnostico per le lesioni precancerose gastriche con un’elevata specificità, permettendo così eventualmente di mirare le biopsie per ottimizzare la resa diagnostica rispetto ai protocolli di biopsie casuali.39 La dichiarazione di posizione BSG sopra citata raccomanda un attento esame dello stomaco con l’endoscopia a luce bianca da eseguire come minimo, considerando la valutazione con la cromoendoscopia.35
Per quanto riguarda la diagnosi patologica di AG, sono state proposte diverse classificazioni per AG e cambiamenti preneoplastici. Più frequentemente viene utilizzato il Sistema Sydney aggiornato, che combina informazioni topografiche, morfologiche ed eziologiche per standardizzare la refertazione istologica.34 Più recentemente sono stati proposti collegamenti operativi per la valutazione della gastrite e dell’IM per la stadiazione della gastrite e dell’IM.40 Purtroppo le classificazioni sono spesso difficili da utilizzare nella pratica clinica. Un’indagine italiana ha mostrato che nella pratica di routine solo un terzo dei referti istologici è stato creato aderendo al Sistema Sydney, dimostrando che le linee guida sono scarsamente osservate nella pratica clinica, rappresentando forse un elemento critico per le strategie di sorveglianza della GC.41 La piena aderenza al Sistema Sydney ha aumentato significativamente la probabilità di rilevare la IM gastrica (OR: 9,6) e l’atrofia (OR: 1,9),41 sottolineando così i suoi potenziali benefici.
Un approccio diagnostico non endoscopico per la diagnosi di AG è rappresentato dalla biopsia gastrica sierologica, che include il pepsinogeno sierico I e II e la gastrina nonché gli anticorpi H. pylori. Il potenziale diagnostico dei marcatori sierici nel predire la mtopografia e la gravità dei disturbi della mucosa gastrica è stato stabilito.42,43 Secondo una meta-analisi, un pannello di marcatori sierologici (gastrina 17, pepsinogeno I e II, e anticorpi H. pylori) ha mostrato una sensibilità in pool del 70,2% e una specificità in pool del 93,9% nella diagnosi non invasiva di AG.44
I PCA possono essere considerati marcatori sierologici di AG, il cui ruolo potenziale nello screening o nella diagnosi non invasiva è sottostimato. I PCA sono immunoglobuline G contro la cellula parietale H+/K+ ATPase, sono principalmente considerati marcatori sierologici della gastrite autoimmune e sono utilizzati per lo screening di pazienti con altri disturbi autoimmuni per questa condizione.14,19 Gli APC, in particolare contro le subunità ATP4A e ATP4B della pompa protonica gastrica H+/K+ ATPase, hanno recentemente dimostrato di essere praticamente sempre presenti in pazienti con diagnosi nota di AG, utilizzando un innovativo sistema di immunoprecipitazione luminescente (sensibilità del 100% per le subunità ATP4A e del 95% per le ATP4B), e rappresentano quindi marcatori affidabili di atrofia della mucosa ossinica.45 La valutazione degli autoanticorpi dell’immunoglobulina G contro le subunità ATP4A e/o ATP4B può essere proposta come biomarcatore non solo per la gastrite autoimmune, ma anche per altre forme di AG, e ai pazienti positivi dovrebbe essere consigliato di sottoporsi a gastroscopia con biopsie per stabilire la diagnosi di AG ed escludere complicazioni neoplastiche di questa condizione.
Sviluppo della Gastrite Corporea Atrofica: una condizione precancerosa
L’atrofia della mucosa gastrica e la IM sono note per conferire un alto rischio di GC, rappresentando così condizioni precancerose. Lo sviluppo dell’adenocarcinoma gastrico di tipo intestinale rappresenta la fase finale di una sequenza infiammazione-metaplasia-displasia-carcinoma, chiamata cascata di Correa.46,47 La distribuzione intragastrica delle alterazioni premaligne della mucosa gastrica è un fattore determinante del rischio di GC: i casi di atrofia delle ghiandole ossintiche e/o IM distribuiti in modo multifocale, compresa la minore curvatura del corpo e del fondo, sono chiamati gastrite atrofica multifocale, e questo fenotipo, descritto come esteso, è stato associato a un rischio maggiore di GC. Il concetto di gastrite del fenotipo carcinoma propone che la gastrite a predominanza del corpo aumenti il rischio di GC, probabilmente a causa dei cambiamenti nel milieu intragastrico (aumento del pH, riduzione dell’acido ascorbico e scavenging dei nitriti).48,49
La displasia gastrica costituisce il penultimo stadio della sequenza di carcinogenesi gastrica e deve essere considerata una lesione precancerosa neoplastica diretta. Le classificazioni di Padova e Vienna sono strumenti per standardizzare la terminologia dello spettro morfologico delle lesioni displasiche gastriche. La classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)50 fornisce le categorie diagnostiche: 1) negativo, 2) indefinito, 3) basso grado, 4) neoplasia/displasia intraepiteliale di alto grado, e 5) neoplasia invasiva intramucosa o carcinoma intramucoso.
AG è anche associato ai carcinoidi gastrici di tipo 1, che sono tumori ben differenziati dipendenti dalla gastrina con un comportamento generalmente benigno, che rappresentano fino all’80% di tutti i carcinoidi gastrici.51 L’ipergastrinemia dovuta all’AG è il principale fattore patogenetico dei carcinoidi gastrici di tipo 1 che agisce come fattore di crescita per le cellule enterochromaffini; attraverso un processo multistep che passa dall’iperplasia alla displasia, possono svilupparsi i carcinoidi.51
Molti sforzi sono stati fatti per quantificare il rischio di neoplasie gastriche nei pazienti con AG. È stato riportato un tasso variabile di progressione da AG a GC, fino al 2% all’anno, in periodi di follow-up fino a 16 anni.52,53 Una revisione sistematica ha mostrato nei pazienti con AG con PA un rischio relativo di GC stimato di sette volte.54 I dati sull’incidenza a lungo termine dei carcinoidi gastrici di tipo 1 sono scarsi; uno studio di coorte ha riportato un tasso di incidenza annuale per il carcinoide gastrico di tipo 1 dello 0,4%.53
Nei pazienti con AG, il rapporto costo-efficacia del regolare follow-up endoscopico per la sorveglianza dei GC non è stabilito. Le linee guida MAPS (Management of precancerous conditions and lesions in the stomach) raccomandano una sorveglianza della CG per i pazienti con gastrite atrofica estesa o IM,55 ma queste linee guida non sono rivolte ai pazienti con PA perché la PA non è considerata parte della cascata precancerosa.46 Secondo gli studi sopra riportati,53,54 una diversa gestione clinica dei pazienti con AG con o senza PA non sembra giustificata. Un’analisi dei costi dell’endoscopia di sorveglianza nell’AG in Italia ha mostrato che alle 361 gastroscopie di sorveglianza sono state rilevate 20 neoplasie, corrispondenti a un number-need-to-screen di 19 e a un costo per neoplasia gastrica di 2.945 euro. Limitando la sorveglianza ai pazienti con PA, il numero necessario per lo screening e il costo per neoplasia si sono ridotti rispettivamente a 13,8 e 2.139 euro, rilevando ancora il 74,0% delle neoplasie, confermando così l’associazione della PA con la GC e sostenendo la necessità della sorveglianza in questa condizione. La PA può essere vista come uno dei fattori di rischio che consentono un’efficiente assegnazione della sorveglianza endoscopica nell’AG in un paese a basso rischio.56
Per quanto riguarda il rischio combinato di CG e carcinoidi, uno studio recente57 ha valutato l’insorgenza di CG e carcinoidi in una coorte di pazienti con AG con un follow-up a lungo termine a partire da 4 anni. I tassi di incidenza annuali per persona-anno sono stati dello 0,25%, 0,43% e 0,68% per CG, displasia e carcinoidi gastrici di tipo 1, rispettivamente; i tassi di incidenza di CG e carcinoidi gastrici di tipo 1 erano gli stessi (p=0.07), indicando che i pazienti con AG sono esposti in modo simile a entrambi i rischi.
La comparsa di GC in pazienti con carcinoidi gastrici di tipo 1 è stata descritta nel 23,0% (4 su 17) dei pazienti con carcinoidi gastrici di tipo 1 in un periodo di follow-up mediano di 6 anni.57 Tre casi erano adenocarcinomi di tipo intestinale e uno era un GC diffuso a cellule ad anello di sigillo, localizzato in tre casi nell’antrum. Pertanto, la sorveglianza dei pazienti con carcinoidi gastrici di tipo 1 con un accurato campionamento bioptico della mucosa antrale sembra essere utile. L’ipergastrinemia di lunga durata può spiegare perché i pazienti con carcinoidi gastrici di tipo 1 possano sviluppare più frequentemente la CG. L’ipergastrinemia è stata proposta in molti modelli di carcinogenesi gastrica e sembra essere un fattore causale comune in circostanze altrimenti diverse.58 Inoltre, la gestione conservativa a lungo termine dei carcinoidi gastrici di tipo 1 espone questi pazienti a un rischio maggiore di GC.
CONCLUSIONE
La GC è una condizione sottodiagnosticata e principalmente benigna, che può presentarsi clinicamente con sintomi gastrointestinali superiori, ma anche con segni o sintomi extragastrointestinali. Questa condizione può avere due conseguenze subdole: in primo luogo, l’aumento del rischio di due tipi di neoplasie gastriche, GC e carcinoidi gastrici di tipo 1; in secondo luogo, l’insorgenza di carenze di micronutrienti eritropoietici che potenzialmente portano all’anemia dovuta a carenza di ferro o vitamina B12, che richiedono un trattamento tempestivo. I pazienti con sospetto clinico di AG dovrebbero essere sottoposti a screening sierologico mediante pepsinogeno sierico I e II, gastrina, e/o anticorpi H. pylori, per meglio affrontare la gastroscopia. Un altro utile strumento di screening dell’AG è rappresentato dalla valutazione della PCA. La diagnosi definitiva tarda ancora sulla gastroscopia e sulla valutazione patologica di biopsie multiple corporee e antrali, eventualmente stadiate dal sistema aggiornato di Sydney, dal collegamento operativo per la gastrite e dalla valutazione dell’IM. Tecniche endoscopiche innovative, come la M-NBI, potrebbero in un prossimo futuro permettere di indirizzare le biopsie all’endoscopia di sorveglianza migliorando la diagnosi precoce delle neoplasie gastriche.