Immunologia

Le citochine esercitano vari effetti biologici attraverso i recettori presenti sulle membrane delle cellule bersaglio sensibili. Questi recettori hanno un dominio extracellulare, un dominio citoplasmatico e un singolo dominio che attraversa la membrana. Vi è la presenza di motivi di sequenza di aminoacidi conservati sul dominio extracellulare e questi motivi includono quattro residui di cisteina conservati. C’è anche la presenza di due catene polipeptidiche. Una è la subunità α specifica per le citochine e l’altra è una subunità β di trasduzione del segnale.

La natura della cellula bersaglio a cui le citochine si legano è determinata dalla presenza di recettori di membrana specifici. Le citochine e i loro recettori mostrano un’affinità molto alta l’uno per l’altro e possiedono costanti di dissociazione che vanno da 10-10 a 10-12M e per questo motivo di alta affinità, gli effetti biologici sono prodotti dalle citochine in concentrazioni picomolari. Esibiscono azioni autocrine, paracrine ed endocrine e mediano l’intercomunicazione cellulare. L’intensità o la durata della risposta immunitaria è regolata stimolando o inibendo l’attivazione, la proliferazione e la differenziazione di varie cellule e regolando così la secrezione di anticorpi o di altre citochine.

Le risposte fisiologiche delle citochine quando si legano ai recettori includono lo sviluppo della risposta immunitaria cellulare e umorale, l’induzione della risposta infiammatoria, la regolazione dell’ematopoiesi, il controllo della proliferazione e differenziazione cellulare e l’induzione della guarigione delle ferite. Oltre a questo, le citochine inducono spesso la sintesi di altre citochine dando luogo a una cascata di attività in cui queste ultime citochine influenzano l’attività delle prime citochine che le hanno secrete. Infine, funzionano per un periodo di tempo molto limitato a causa della loro breve emivita nel flusso sanguigno e nei fluidi extracellulari.

Risposta infiammatoria periferica delle citochine

L’infiammazione è un meccanismo di difesa immunologica del corpo contro lesioni, infezioni e allergie contrassegnato dall’immigrazione di WBCs e dal rilascio di tossine chimiche. La risposta infiammatoria acuta è caratterizzata da un’insorgenza rapida e di breve durata. Questa è accompagnata da una risposta sistemica nota come risposta di fase acuta che è caratterizzata da alterazioni nei livelli di diverse proteine plasmatiche. L’attivazione dei macrofagi tissutali con il rilascio di citochine come TNF-α, IL-1 e IL-6 avviene durante questo tipo di risposta. Queste tre citochine agiscono sui fibroblasti e sulle cellule endoteliali inducendo la coagulazione e aumentando la permeabilità vascolare delle cellule. Un aumento dell’espressione delle molecole di adesione si verifica sulle cellule endoteliali vascolari da parte di TNF-α e IL-1. IL-1 stimola l’espressione delle molecole di adesione, ICAM-1 e VCAM-1 che si legano ai linfociti e ai monociti. I neutrofili, i linfociti e i monociti in circolazione riconoscono le molecole di adesione e viaggiano attraverso le pareti dei vasi sanguigni verso gli spazi dei tessuti. TNF-α e IL-1 agiscono anche sui macrofagi e sulle cellule endoteliali inducendo l’espressione di IL-8 che è responsabile dell’infiltrazione dei neutrofili ed è anche un potente fattore chemiotattico. TNF-α, IL-1 e IL-6 agiscono insieme sull’ipotalamo nel cervello inducendo la risposta alla febbre e i livelli cerebrali di queste citochine sono anche elevati. Il TNF-α agisce anche sulle cellule endoteliali vascolari e sui macrofagi inducendo l’espressione di fattori stimolanti le colonie (M-CSF, G-CSF e GM-CSF) e infine porta all’emopoiesi con conseguente aumento dell’espressione dei globuli bianchi necessari per combattere questo tipo di infezione. IFN-g e TNF-α sono prodotti dalle cellule Th1 a causa della persistenza prolungata di un antigene e porta alla reazione infiammatoria cronica. I macrofagi giocano un ruolo importante nella regolazione della risposta infiammatoria cronica. L’attivazione dei macrofagi da parte dell’IFN-g induce un aumento dell’espressione delle molecole MHC di classe II, una maggiore produzione di citochine e una maggiore attività microbicida. Una volta attivati, i macrofagi fungono da efficaci cellule presentanti l’antigene e sono più efficaci nell’uccidere i patogeni intracellulari. Il TNF-α è la principale citochina prodotta dai macrofagi attivati e ha effetti citotossici diretti sulle cellule tumorali. Quando i macrofagi vengono attivati da IFN-g, stimolano un aumento della trascrizione del gene TNF-α e aumentano la stabilità dell’mRNA di TNF-α. Entrambi questi effetti portano ad un aumento dell’espressione di TNF-α che agisce sinergicamente con IFN-g – iniziando così questo tipo di risposta. Come risultato di questo inizio, c’è un aumento dell’espressione delle molecole di adesione intercellulare come ICAM-1, ELAM-1 e MHC di classe I che si traduce nel reclutamento di un gran numero di cellule durante questa risposta infiammatoria cronica.

Ruolo delle citochine nelle malattie

Asma bronchiale: L’asma bronchiale è una malattia infiammatoria delle vie aeree ed è associata a iperreattività bronchiale e a ostruzione reversibile delle vie aeree. Gli studi indicano che la produzione di citochine derivate dalle cellule T piuttosto che l’afflusso di eosinofili o la sintesi di IgE è di solito legata al comportamento alterato delle vie aeree. C’è un aumento del numero di cellule Th CD4+ nelle vie aeree che sono prevalentemente del sottotipo Th2. Le cellule Th2 sono caratterizzate dalla secrezione di IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. L’aumento dell’espressione della citochina pro-infiammatoria TNF-α aumenta il processo infiammatorio ed è stato collegato alla gravità della malattia. IL-4 è la citochina chiave nell’asma ed è coinvolta nella differenziazione delle cellule Th2 e nella produzione di IgE. Stimola le cellule che producono muco e i fibroblasti, implicando il suo ruolo nella patogenesi del rimodellamento delle vie aeree. Negli asmatici atopici, IL-4 induce l’eosinofilia delle vie aeree e causa un’iperreattività bronchiale. IL-5 è la citochina principale coinvolta nella produzione, differenziazione, maturazione e attivazione degli eosinofili. È fondamentale per indurre l’infiltrazione degli eosinofili nelle vie respiratorie. IL-13 è presente in quantità aumentata nelle vie aeree asmatiche e ha attività biologiche molto simili a quelle di IL-4. L’IL-4 induce l’attivazione dei mastociti dipendente dalle IgE e coinvolta nelle reazioni di tipo immediato di allergia/ipersensibilità. Nel polmone asmatico, IL-4 promuove l’infiammazione cellulare attraverso l’induzione della molecola di adesione delle cellule vascolari (VCAM-1) sull’endotelio vascolare. I dati in vitro indicano che IL-9 stimola la proliferazione delle cellule T attivate, aumenta la produzione di IgE dalle cellule B e promuove la proliferazione e la differenziazione dei mastociti. Il TNF-α provoca il reclutamento dei leucociti, attraverso l’up-regolazione delle molecole di adesione e l’induzione della sintesi di citochine e chemochine. Livelli elevati di TNF-α sono stati rilevati nell’espettorato e nel liquido BAL degli asmatici. Ha il potenziale di stimolare i fibroblasti o le cellule muscolari lisce – indicando il suo ruolo nella patogenesi del rimodellamento delle vie aeree. IL-10 è una citochina pleiotropica che regola l’espressione della citochina anti-infiammatoria IL-1ra e sopprime le funzioni pro-infiammatorie di citochine come TNF-α, IL-1b, IL-6 e IL-8. Quindi, questo potrebbe avere una sorta di effetto benefico durante il rimodellamento delle vie aeree in quanto è stato dimostrato che riduce la sintesi di collagene e la proliferazione della muscolatura liscia vascolare. IL-12 è il cofattore necessario per lo sviluppo di Th1. Regola principalmente la differenziazione delle cellule Th1 mentre sopprime l’espansione delle cellule Th2. IFN-g, un marcatore Th1, esercita effetti inibitori sulla differenziazione delle cellule Th2.

Attività pleiotropiche delle citochine Th2 nell’asma allergica: Quando una cellula T ingenua incontra un antigene in presenza di cellule che presentano l’antigene come macrofagi, cellule dendritiche ecc. Queste cellule T-helper di tipo 2 attivate influenzano la produzione di citochine come IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. Tra queste citochine IL-4, IL-9 e IL-13 si legano ai linfociti B stimolando l’espressione degli anticorpi IgE. Inoltre, questi anticorpi IgE si legano al recettore IgE ad alta affinità, cioè FcεRI, sui mastociti bersaglio. Questo recettore IgE ad alta affinità attiva la mobilizzazione del calcio dipendente dalla sfingosina chinasi nei mastociti che porta alla degranulazione con il rilascio di mediatori infiammatori come l’istamina, la prostaglandina D2 e i leucotrieni che a loro volta agiscono sulle cellule muscolari lisce per indurre la broncocostrizione. D’altra parte, IL-5 e IL-9 agiscono sugli eosinofili causandone l’attivazione, la maturazione e la differenziazione e infine portano a danni ai tessuti.

Malattia polmonare cronica ostruttiva: Le citochine rilasciate prevalentemente dalle cellule T orchestrano l’infiammazione. Una maggiore espressione di IL-4 si verifica nel fluido BAL dei pazienti con BPCO. IL-4 è cruciale per la differenziazione delle cellule Th2 dalle cellule Th0 e può essere importante nella sensibilizzazione iniziale agli allergeni. IFN-g è la citochina predominante nell’infiammazione nei pazienti e orchestra l’infiltrazione delle cellule Th1 e Tc nei polmoni attraverso l’up-regolazione del recettore CXCR3 delle chemochine su queste cellule e con il rilascio di chemochine attivanti CXCR3 come CCL9, CCL10 e CCL11. L’espressione aumentata di IL-18 si verifica nei macrofagi alveolari nelle vie respiratorie dei pazienti BPCO ed è stata collegata alla gravità della malattia. L’espettorato e il liquido BAL esprimono una maggiore quantità di citochine pro-infiammatorie TNF-α, IL-1b e IL-6. Livelli elevati di chemochine come CCL2 appaiono anche nell’espettorato, nel liquido BAL e nei polmoni dei pazienti con BPCO e sono espressi anche da macrofagi alveolari, cellule T e cellule epiteliali.

Infezione da HIV: L’infezione da HIV provoca una disregolazione del profilo delle citochine sia in vitro che in vivo. Le citochine svolgono un ruolo importante nel controllo dell’omeostasi del sistema immunitario. La secrezione di citochine Th1 come IL-2 e IFN-g è diminuita mentre la produzione di citochine Th2 IL-4, IL-10 e di citochine proinfiammatorie come IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α è aumentata al momento dell’infezione da HIV. Inoltre, TNF-α, TNF-b, IL-1 e IL-6 stimolano la replicazione dell’HIV nelle cellule T e nei macrofagi derivati dai monociti (MDM). Quindi questo tipo di produzione anormale di citochine compromette l’immunità mediata dalle cellule, contribuendo così alla patogenesi della malattia. IL-2, IL-7 e IL-5 up-regolano l’HIV-1 nelle cellule T, mentre il fattore stimolante le colonie di macrofagi (M-CSF) stimola l’HIV nelle MDM. IFN-a, IFN-b e IL-16 sono citochine soppressive dell’HIV che inibiscono la replicazione dell’HIV-1 nelle cellule T e nella MDM, mentre IL-10 e IL-13 la inibiscono solo nella MDM. IFN-g, IL-4 e GM-CSF, che sono citochine bi-funzionali, hanno mostrato sia effetti inibitori che stimolatori per l’infezione da HIV: Questa è una malattia cronica autoimmune che si presenta con rigidità, dolore e sinovite simmetrica delle articolazioni diartrodiali. Molte citochine sono coinvolte nei primi eventi della sinovia reumatoide. Il meccanismo della sinovite reumatoide rimane poco chiaro, ma possono essere coinvolti sia meccanismi antigene-specifici che non antigene-specifici. Il processo fisiopatologico può essere avviato da cellule T attivate, che esprimono l’HLA-DR4 con l’epitopo condiviso dagli MHC. Gli antigeni delle cellule T responsabili rimangono elusivi e possono essere molteplici, come i prodotti virali o batterici. Le cellule T stimolate possono reagire in modo incrociato con auto-antigeni, provocando l’attivazione dei macrofagi attraverso la secrezione di citochine come IFN-γ o attraverso il contatto diretto cellula-cellula. L’inizio della sinovite reumatoide da meccanismi non antigene-specifici comporta il rilascio episodico di TNF-α e GM-CSF dai fibroblasti sinoviali e dai macrofagi, e può essere indotto da infezioni, traumi minori, vaccinazioni, risposte allergiche, o deposizione locale di immunocomplessi. Le cellule dendritiche sono differenziate da queste citochine in potenti cellule presentanti l’antigene, che possono presentare selettivamente auto-antigeni per l’induzione di risposte specifiche delle cellule T. La presenza dell’epitopo condiviso riduce la trasformazione della sinovite acuta reattiva in una reazione sinoviale rapidamente distruttiva aumentando la presentazione di auto-antigeni da parte delle cellule dendritiche.

Le citochine sono coinvolte nella fase successiva della sinovite reumatoide che può essere caratterizzata dalla migrazione di cellule immunitarie e infiammatorie dal sangue allo spazio sinoviale e al tessuto. TNF-α e IL-1, così come GM-CSF e IL-8, dai macrofagi attivati aumentano l’espressione delle molecole di adesione sulle cellule endoteliali nelle venule sinoviali post-capillari. Le cellule nucleate nel sangue si attaccano a queste cellule endoteliali stimolate e migrano nella sinovia sotto l’influenza di chemochine come IL-8. IL-8 è una delle principali chemochine coinvolte nell’artrite reumatoide, ma alcune altre chemochine sono presenti anche nel liquido sinoviale dei pazienti con artrite reumatoide, come MIP-1α e MCP-1 . Le chemochine nella sinovia reumatoide derivano principalmente dai macrofagi e dai fibroblasti. Queste molecole infiltrano poi monociti, cellule T e neutrofili nella sinovia reumatoide, dove sono indotte da altre citochine.

Citochine nel cervello: Varie citochine e i loro recettori sono costitutivamente espressi e secreti nel cervello umano normale e i loro livelli possono variare negli astrociti e nella microglia. Tuttavia, nei roditori la densità massima di IL-1, IL-2, IL-6, e recettori TNF-α è stato rilevato in ippocampo e ipotalamo. Secondo l’età i livelli di varie citochine aumentano nel SNC. L’aumento dell’espressione di IL-1 e dell’attivazione microgliale è stato visto con l’età nel cervello di pazienti neurologicamente intatti. Tale aumento dei livelli di citochine legato all’età può comportare un aumento del rischio di risposte neurodegenerative.

Le citochine, in particolare quelle della famiglia neuropoietica, o gp130, regolano le cellule neuroepiteliali/glia radiale e il loro autorinnovamento. Queste citochine nel cervello funzionano anche come impalcature per i neuroni in migrazione e come precursori di tutta la macroglia, dei neuroni (astrociti e oligodendrociti) e dei progenitori adulti. Le cellule gliali radiali danno origine prima ai neuroni e poi alla glia, e ad altre citochine, compresa la gp130. Le proteine morfogenetiche ossee hanno un ruolo importante nella formazione della glia dal neurone. Le chemochine danno lo spunto per la migrazione dei neuroni e della glia appena formati e sono modulatori della ricerca del percorso degli assoni. Un recente studio sugli animali ha dimostrato che la disregolazione delle citochine materne può indurre deficit comportamentali sorprendenti nella prole.

Nei neuroni ippocampali, il TNFα modula la forza sinaptica promuovendo l’espressione superficiale dei recettori del glutammato di tipo AMPA (AMPAR). Cingolani et al. hanno dimostrato che il TNFα media questo effetto attraverso un processo che coinvolge l’up-regolazione dell’espressione dell’integrina β3 su AMPARs.

Sclerosi multipla: La sclerosi multipla è una malattia neurodegenerativa autoimmune della materia bianca del SNC. La neurodegenerazione è una conseguenza della demielinizzazione che genera le placche nella materia bianca ed è una patologia caratteristica della malattia. IL-6 e IFN-γ innescano una risposta infiammatoria nella materia bianca del cervello che porta allo sviluppo di placche. La somministrazione di IFN-γ aggrava la sclerosi multipla. L’IFN-γ è il trattamento più popolare che ha un lieve successo nel ridurre il tasso di ricaduta nei pazienti con sclerosi multipla. L’IFN-γ, la citochina firma delle cellule Th1, è in grado di indurre il peggioramento della sclerosi multipla. TGF-β può essere coinvolto nella soppressione dell’infiammazione nella fase tardiva della malattia. Tuttavia, l’attivazione del TGF-β1 è associata a un’infiammazione elevata nella fase iniziale recidivante-remittente della sclerosi multipla. Il blocco del TNF-α è di nuovo associato al peggioramento della sclerosi multipla. Ricerche recenti hanno dimostrato che l’IL-17 è presente nelle lesioni della sclerosi multipla. Inoltre, i recettori per IL-17 e IL-22 sono presenti anche sulle cellule endoteliali della barriera emato-encefalica: La malattia di Alzheimer è la forma più comune di demenza che si verifica nella popolazione anziana. È caratterizzata da deficit di memoria progressivi, deterioramento cognitivo e cambiamenti di personalità. La ricerca è ancora in corso per quanto riguarda il ruolo di varie citochine nella malattia di Alzheimer. Citochine pro-infiammatorie, in particolare IL-1α e IL-1β, sono state trovate in tutto il cervello di individui con questa condizione. Modelli animali hanno rivelato che la segnalazione TGF-β è coinvolta nella patogenesi della malattia. È stato inoltre dimostrato che l’inibizione della segnalazione TGF-β era associata a una ridotta infiammazione nel cervello in modelli animali della malattia di Alzheimer.

Fibrosi: La fibrosi interstiziale è comunemente caratterizzata dall’attivazione anormale delle cellule fibroblastiche e dall’accumulo eccessivo di matrice extracellulare collagena funzionalmente sfavorevole. Le citochine stimolano l’espressione di molteplici geni coinvolti nella produzione di matrice extracellulare e nella deposizione di collagene e proteoglicani. Influenzano la proliferazione, la migrazione e la differenziazione delle cellule epiteliali. Il fattore di crescita trasformante, che è una citochina ubiquitaria, contribuisce all’attivazione dei fibroblasti, alla sovrapproduzione di collagene e alla fibrosi dei tessuti. Questo substrato di collagene provoca l’apoptosi delle cellule epiteliali in presenza di TGF-β. Quindi, il TGF-β ha effetti anti-proliferativi nella maggior parte delle cellule epiteliali ed endoteliali che potrebbero promuovere la differenziazione. Quindi TGF-β è un classico esempio di fattore di crescita profibrotico che è regolato dalla matrice extracellulare: La via IL-23 e l’induzione e la regolazione delle cellule Th sono coinvolte nella patogenesi della psoriasi vulgaris e dell’artrite psoriasica. La pelle psoriasica è caratterizzata da una grave infiammazione e da cheratinociti iperproliferativi e poco differenziati. IL-17 e IL-22 possono provocare cheratinociti iperproliferativi e sinoviociti che portano alla proliferazione cellulare e all’infiammazione sia nella pelle che nelle articolazioni. Inoltre, le citochine correlate alla malattia nel tessuto sinoviale potrebbero anche promuovere la formazione di osteoclasti che si traduce in erosione ossea.

TNF-α nei monociti è indipendentemente associato all’ictus e all’infezione associata all’ictus. Il numero di monociti è elevato nei pazienti con ictus grave o infezione associata all’ictus. L’infezione associata all’ictus può derivare dagli effetti immunosoppressivi e antinfiammatori dei corticoidi, delle catecolamine, dell’IL-10 e dei monociti disattivati.

L’espressione di IL-1β da parte delle cellule infette da HIV può essere uno dei fattori importanti per l’induzione dell’encefalite da HIV. Si pensa che citochine come TNF-α e IL-1β abbiano effetti tossici sulle cellule del SNC e che siano coinvolte nell’induzione della morte neuronale. Il rilascio di citochine nell’encefalite da HIV è principalmente mediato dal lineage macrofago/microglia. Inoltre, i macrofagi/microglia non infetti e alcuni astrociti esprimono IL-1β e TNF-α che potrebbero avere un ruolo nella patogenesi del complesso di demenza da AIDS (ADC).

Il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) gioca un ruolo critico nella risposta infiammatoria nell’aterosclerosi, nella sepsi e nell’artrite reumatoide. Il VEGF attraverso il recettore VEGF2 induce prevalentemente la produzione di citochine pro-infiammatorie IL-6, IL-8 e l’oncogene-alfa legato alla crescita nelle cellule endoteliali. Quindi, questo spiega una nuova comprensione del meccanismo dell’attività pro-infiammatoria del VEGF nelle risposte infiammatorie dell’ospite in diversi stati patologici.

L’arsenicosi è un disturbo multisistemico che è stato collegato all’ipercheratosi e al cancro della pelle. La tossicità cutanea è un effetto correlato di varie citochine come IL-8, TGF-β, TNF-α e GM-CSF. L’arsenico causa apoptosi attraverso la generazione di radicali liberi. I risultati istopatologici di ipercheratosi e cellule displasiche nelle lesioni cutanee da arsenicosi possono essere legati all’aumento dell’espressione delle citocheratine, della cheratina-16 che è un marcatore di iperproliferazione e della cheratina-8 e -18 che sono marcatori di cellule epiteliali meno differenziate.

Lo stress psicologico è un potente induttore della citochina antinfiammatoria IL-10 e del suo omologo IL-19 attraverso l’attivazione dei β-adrenocettori, e possono essere mediatori chiave dell’immunosoppressione indotta dallo stress. I risultati della ricerca suggeriscono che lo stress aumenta la produzione di citochine immunosoppressive che potrebbero avere un impatto sui processi patologici legati allo stress.

Citochine come bersagli terapeutici

IL-1 e IL-2 hanno mostrato un potenziale come immunostimolanti naturali per combattere l’immunodeficienza dell’AIDS. Studi clinici e sperimentali hanno sostenuto l’ipotesi che le citochine immunostimolanti potrebbero essere utili per neutralizzare l’immunosoppressione del cancro e dell’AIDS.

Effetti simili sono stati proposti anche per il TNF-α per i pazienti affetti da cancro. Tuttavia, la fastidiosa risposta infiammatoria di citochine come IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-12 o TNF-α nell’uomo ha portato al rivestimento laterale di tale terapia. L’unica citochina a ricevere l’approvazione per il trattamento del cancro è IL-2, ma i suoi effetti pro-infiammatori non erano ben tollerati e quindi la loro efficacia in condizioni come il melanoma e il carcinoma a cellule renali era bassa. IL-10 era un buon candidato per una varietà di malattie autoimmuni, poiché sopprimeva la produzione di IFNγ, IL-1, TNF-α e IL-6, oltre a possedere altre attività antinfiammatorie. Diverse prove di IL-10 umana ricombinante hanno mostrato un’efficacia limitata nella psoriasi, nell’artrite reumatoide e nella malattia di Crohn, ma la citochina non è mai stata approvata per uso terapeutico. D’altra parte, i fattori stimolanti le colonie come G-CSF o GM-CSF sono usati per trattare la soppressione del midollo osseo associata a radiazioni, chemioterapia o trapianto. Il GM-CSF è stato anche usato per trattare il morbo di Crohn. L’eritropoietina (EPO) è usata di routine in un gran numero di pazienti con anemia e insufficienza midollare. Inoltre, IFNα viene somministrato a pazienti con epatite B e C. IFNβ per il trattamento della sclerosi multipla è anche efficace.

Come è confermato dalle prove precedenti che le citochine sono coinvolte in ogni importante processo biologico, la terapia con antagonisti delle citochine è un campo in rapida crescita e avanzamento nella pratica clinica con grande impatto farmaceutico. Poiché le citochine sono potenziali molecole limitanti in varie malattie, sono i bersagli eccellenti per i prodotti biotecnologici come gli anticorpi monoclonali e i recettori simili agli anticorpi: Proteine di fusione Fc per l’industria farmaceutica. Una delle applicazioni molto iniziali ha mostrato che il trattamento con TNF-α bloccante ha soppresso l’attività della malattia e attenuato la deformazione e la distruzione delle articolazioni nell’artrite reumatoide, evidenziando l’importanza degli antagonisti delle citochine nella malattia.

Trattamento con Afelimomab, un anticorpo anti-TNF-α in pazienti di sepsi grave ha mostrato una significativa attenuazione in IL-6, livelli di TNF-α e la gravità della disfunzione d’organo. Il trattamento con etanercept, un antagonista del TNF-α, per dodici settimane in pazienti con asma refrattaria ha mostrato un miglioramento significativo del controllo dell’asma e dell’infiammazione sistemica. Il blocco di IL-6 ha mostrato effetti benefici sia in modelli sperimentali che nella malattia umana e l’inibizione della segnalazione di IL-6 con tocilizumab potrebbe invertire o prevenire i sintomi tipicamente associati alle malattie reumatiche. Trastuzumab (Herceptin), che è un anticorpo monoclonale HER2-specifico, è usato per il trattamento dell’adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea e anche di forme aggressive di cancro al seno.

G-CSF è usato clinicamente nella neutropenia idiopatica, neutropenia congenita, neutropenia febbrile, neutropenia leucemica e anemia aplastica per aumentare il numero di PMNL, che migliora la qualità della vita e riduce la morbilità e la mortalità negli individui affetti.

FDA ha approvato l’uso di IFN-γ per il trattamento della malattia granulomatosa cronica (CGD). IFN-γ ha anche un effetto immunomodulatore in altre sindromi da immunodeficienza specifica. È un efficace agente terapeutico aggiuntivo in combinazione con altri agenti antimicrobici convenzionali nella leishmaniosi cutanea e viscerale, nell’infezione micobatterica atipica disseminata o nei pazienti con lebbra lepromatosa. Attiva anche i macrofagi alveolari e svolge un ruolo efficace nell’immunità dell’ospite contro il M. tuberculosis. IFN-γ in forma di aerosol è stato utilizzato in pazienti con tubercolosi multiresistente ai farmaci. Gli anticorpi contro le citochine come IL-4, IL-5, IL-13 sono usati per il trattamento dell’asma. IL-10, IL-11, anti-IL-12, anti-TNF-α sono usati per la prevenzione della psoriasi. Le citochine che sono di natura antinfiammatoria, come IL-10 e IL-11, sono usate nella malattia di Crohn e nella colite ulcerosa. Il trattamento con altrakincept, un recettore umano solubile IL-4 ricombinante, neutralizza la produzione endogena di IL-4 nei pazienti con asma bronchiale. Il trattamento con l’anticorpo monoclonale contro IL-5 ha mostrato una riduzione del numero di eosinofili nel sangue e nell’espettorato, dell’iperreattività delle vie aeree e della risposta asmatica tardiva nei pazienti asmatici. In vari studi su animali e in vitro, la somministrazione dell’anticorpo anti-IL-13 previene o inverte i sintomi dell’asma bronchiale.

Le citochine IL-2 e IFN-α sono approvate dalla FDA, IL-2 per il trattamento del melanoma metastatico e del carcinoma a cellule renali in bolo ad alte dosi e IFN-α come terapia adiuvante del melanoma in stadio III, delle neoplasie ematologiche, del sarcoma di Kaposi legato all’AIDS, e con bevacizumab come anti-angiogenico per il cancro renale avanzato. Recently various cytokines viz. IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 and GM-CSF, are under clinical trials for advanced cancer (Table 1).

Toxicity during cytokine therapy

Therapy with cytokines often leads to dose-dependent side effects. Being pleiotropic in nature, cytokines are able to influence more than a single cell. Because of their short half-life, for better therapeutic effects it requires high doses, which may cause pleiotropic activities and ultimately lead to adverse effects . La somministrazione di alte dosi di IL-2 per l’immunoterapia del cancro stimola la proliferazione delle cellule T CD8+ citotossiche e delle cellule NK, che promuove la regressione del tumore in questi pazienti e porta a reazioni avverse.

Un aumento di IL-8 o TNF-α nel siero materno è associato ad un aumento del rischio di schizofrenia nella prole. Gli effetti collaterali comuni con il G-CSF, mostrati dal 20-30% dei pazienti, sono dolore osseo e muscoloscheletrico da lieve a moderato. Oltre a questi effetti, ci sono relativamente pochi effetti avversi, anche dopo anni di somministrazione in pazienti con grave neutropenia cronica. Altri effetti collaterali dovuti al G-CSF sono mal di testa, splenomegalia, anemia, trombocitopenia, ipersensibilità e orticaria al sito di iniezione. G-CSF-anche indotto tossicità polmonare post chemioterapia del cancro.

Trattamento GM-CSF ha una maggiore frequenza di effetti collaterali – più comune è la febbre accompagnata da sindrome simil-influenzale e mialgie. Arrossamento, ipotensione, tachicardia, dispnea e dolore muscoloscheletrico sono le prime reazioni alla somministrazione di GM-CSF. Desaturazione dell’ossigeno arterioso, nausea e vomito si sono verificati nel 5% dei pazienti, e ad alte dosi può verificarsi la sindrome da perdita capillare generalizzata.

La somministrazione di IFN-γ può causare reazioni di ipersensibilità, brividi, affaticamento, febbre, mialgie e mal di testa associati a lievi sintomi influenzali e possono essere gestiti con antipiretici profilattici. Tuttavia, la somministrazione tramite inalazione per il trattamento delle infezioni polmonari, è associata a minori effetti collaterali. Il trattamento con IFN-γ è efficace nei pazienti con artrite reumatoide e sclerosi sistemica, ma può anche esacerbare la sclerosi multipla. Quindi, dovrebbe essere usato con cautela in tali pazienti o in pazienti con disturbi infiammatori.

La tossicità indotta dall’IFN-α è di solito legata alla dose e può essere gestita senza interrompere il trattamento. Gli effetti collaterali comuni sono mal di testa, febbre, affaticamento, mialgie e disturbi addominali che si verificano in più dell’80% dei pazienti. Pochi pazienti mostrano enzimi epatici elevati durante la somministrazione endovenosa ad alte dosi, e quindi tali pazienti devono essere monitorati per la funzione epatica. Leucopenia, neutropenia e trombocitopenia sono altri effetti collaterali comuni che possono essere facilmente gestiti tramite riduzione della dose. I sintomi centrali includono mania in meno dell’1%, confusione nel 10% e depressione nel 45% dei pazienti durante la terapia. Alterazioni del sistema immunitario, che possono persistere anche dopo la sospensione della terapia, sono anche visti in pochi casi. Vitiligine, ipotiroidismo, comparsa di sarcoidosi, lupus, artrite reumatoide e psoriasi sono anche osservati in questi pazienti.