Nell’ultimo mese, il contenuto normale del blog è passato in secondo piano a causa della pandemia di COVID. Continuerò ad aggiornare le risorse di COVID e a scrivere di nuovi studi man mano che escono, ma penso che sia giunto il momento di tornare a contenuti regolari. Cominciamo con un post che ho scritto qualche mese fa sull’ipotermia per l’arresto cardiaco. L’anno scorso c’è stato un nuovo grande RCT sull’ipotermia per l’arresto cardiaco. Tuttavia, prima di affrontare quel documento, ho pensato che sarebbe utile rivedere i 3 studi precedenti, e forse spiegare il mio scetticismo sull’idea che il raffreddamento del cervello possa salvare delle vite.
La pratica dell’ipotermia per l’arresto cardiaco è nata da due RCT nel 2002. A quel punto, non avevo ancora fatto domanda per la scuola di medicina, quindi non ho applicato il mio pensiero scettico ai documenti in tempo reale. Anche se il nostro pensiero è stato fondamentalmente rimodellato da questi due studi, penso che valga la pena considerare i risultati che avremmo potuto prevedere nel 2001. L’ipotermia dovrebbe diminuire la richiesta di ossigeno cerebrale, il che dovrebbe aiutare ad alleviare l’ischemia che si verifica dopo l’arresto cardiaco. La mia ipotesi è che la maggior parte del danno è fatto durante lo stato di basso flusso di arresto cardiaco stesso, nel qual caso l’ipotermia non potrebbe eventualmente aiutare, ma c’è un certo grado di ischemia persistente nelle ore dopo l’arresto, che è l’obiettivo di ipotermia. Sfortunatamente, la maggior parte dei nuovi interventi medici non funziona. Rispetto a un farmaco o a una procedura chirurgica, personalmente penso che l’ipotermia abbia meno probabilità di funzionare, quindi la mia probabilità di pre-test per le prove del 2002 sarebbe stata probabilmente piuttosto bassa. Tuttavia, ci sono stati studi sugli animali prima del 2002 che hanno suggerito un beneficio, il che dovrebbe probabilmente aumentare la nostra probabilità di pretest, ma non di molto, poiché gli studi sugli animali spesso non si traducono in risultati umani. (Bernard 2002) Tutto sommato, se mi aveste offerto una scommessa nel 2001, avrei scommesso contro questi studi che mostrano un beneficio.
L’RCT di Bernard e colleghi ha randomizzato 84 pazienti con un ritmo cardiaco iniziale di fibrillazione ventricolare che avevano ottenuto il ritorno della circolazione spontanea (ROSC) ma erano persistentemente comatosi. (Bernard 2002) 7 pazienti sono stati successivamente esclusi, lasciandone 77 da analizzare. Lo studio non era veramente randomizzato, in quanto i pazienti sono stati assegnati in base al giorno del mese, che è una grande fonte potenziale di distorsioni. (Se sei un fan dell’ipotermia, potresti escludere i pazienti più anziani con comorbilità multiple, o altri fattori prognostici poveri, nei giorni in cui sai che sarebbero stati assegnati a ricevere l’ipotermia. Non ci dicono quante persone sono state esaminate per trovare quegli 84, quindi la distorsione di selezione è anche un possibile problema significativo). Lo studio non è in cieco, il che ha senso considerando l’intervento, ma aumenta anche la possibilità di bias. Il raffreddamento in questo studio è stato ottenuto con impacchi di ghiaccio. L’obiettivo era di 33 gradi Celsius, e i pazienti sono stati tenuti a 33 gradi fino a 12 ore dopo l’arrivo in ospedale, a quel punto sono stati attivamente riscaldati usando una coperta ad aria riscaldata per 6 ore. Il risultato primario, i pazienti con funzione neurologica abbastanza buona da essere mandati a casa o in una struttura di riabilitazione, si è verificato nel 49% del gruppo ipotermia e nel 26% del gruppo normotermia (p=0,046, anche se quando inserisco i numeri in un calcolatore di indice di fragilità, si ottiene un indice di fragilità di 0 e un valore p di 0,06). La mortalità non era statisticamente significativa (51% vs 68%, p=0.16).
Fondo: Questo è un piccolo studio ad alto rischio di distorsione con un risultato statisticamente significativo. La differenza assoluta è impressionante e merita sicuramente ulteriori ricerche, ma potrebbe essere facilmente spiegata da bias nel disegno dello studio piuttosto che da una vera differenza.
L’altro RCT, pubblicato nella stessa edizione del New England Journal of Medicine dal gruppo di studio Hypothermia After Cardiac Arrest, ha randomizzato 275 pazienti adulti comatosi (su 3551 esaminati) con ROSC dopo un arresto cardiaco assistito con un ritmo defibrillabile, una presunta origine cardiaca dell’arresto e un breve tempo di arresto. (HACA 2002) (In realtà non ci dicono come sono arrivati a questa dimensione del campione, ma dicono che l’iscrizione è stata più lenta del previsto, e hanno terminato lo studio perché hanno finito i soldi piuttosto che perché hanno raggiunto la dimensione del campione prevista). Questo studio è stato adeguatamente randomizzato. Di nuovo, i medici e i pazienti non erano ciechi, ma i valutatori dei risultati lo erano. Il gruppo dell’ipotermia è stato raffreddato utilizzando un dispositivo esterno a una temperatura target tra i 32 e i 34 gradi Celsius e mantenuto lì per 24 ore, seguito da un riscaldamento passivo di 8 ore. L’esito primario era un buon risultato neurologico entro 6 mesi, basato su un punteggio di prestazione cerebrale di Pittsburgh, e si è verificato nel 55% del gruppo ipotermia e nel 39% del gruppo normotermia (p=0,009, RR 1,40, 95% CI 1,08-1,81). Anche la mortalità a sei mesi è stata migliorata nel gruppo ipotermia (41% vs 55%, p=0,02).
Linea di fondo: Questo studio è più convincente di quello di Bernard. Si tratta ancora di uno studio relativamente piccolo, con alcune significative fonti potenziali di bias, ma sulla base di questi risultati sembra ragionevole adottare l’intervento in attesa di ulteriori ricerche.
Questo era il momento in cui sono entrato in medicina. L’ipotermia era la rabbia. Come impiegato, venivo spesso mandato di corsa a prendere degli impacchi di ghiaccio. Ma dopo aver letto questi documenti, ho avuto i miei dubbi. La differenza era abbastanza grande che certamente ho seguito le linee guida, ma sulla base di questi studi sentivo che c’era ancora una buona possibilità che l’ipotermia fosse inefficace.
Ci porta al trial TTM. (Nielson 2013) Si tratta di un RCT multicentrico di 36 unità di terapia intensiva in Europa e Australia, che ha arruolato 950 pazienti adulti in stato comatoso all’arrivo in ospedale dopo un arresto cardiaco fuori dall’ospedale, indipendentemente dal ritmo presentato. I pazienti sono stati randomizzati a una temperatura target di 33 o 36 gradi Celsius per 28 ore con sedazione obbligatoria. I pazienti e i medici curanti non erano ciechi, ma i medici che eseguivano la prognosi neurologica e i valutatori dei risultati lo erano. Si trattava di un gruppo relativamente selezionato di pazienti in arresto cardiaco, con il 90% testimoniato dagli astanti e il 75% che riceveva la RCP dagli astanti, il che è importante quando si cerca di estrapolare i numeri a tutti i partecipanti. Sono stati arruolati tutti i ritmi, ma l’80% dei pazienti arruolati aveva un ritmo defibrillabile. Non c’è stata alcuna differenza nel risultato primario di morte alla fine dello studio (50% vs 48%, p=0,51). Non c’è stata nemmeno alcuna differenza negli esiti neurologici. I sopravvissuti avevano essenzialmente tutti ottimi risultati neurologici in entrambi i gruppi, il che sembra diverso da altre ricerche sull’arresto cardiaco, come PARAMEDIC 2.
In fondo: Nel più grande e di più alta qualità RCT fino ad oggi, non c’è stata alcuna differenza tra i gruppi ipotermia e normotermia (o ipotermia molto lieve).
Cosa significa esattamente il trial TTM? Ci sono alcune interpretazioni possibili. Forse i miei dubbi erano corretti: i risultati degli studi precedenti erano nati in bias o fluke, e l’ipotermia non ha mai funzionato affatto. Ovviamente, ero prevenuto verso questa interpretazione, ma ci sono alcune altre possibili interpretazioni di questi dati. I primi 2 studi includevano solo pazienti con ritmi scioccanti, quindi forse l’inclusione di tutti i partecipanti era il problema della TTM. (Questo sembra improbabile, dato che l’80% dei pazienti aveva ancora ritmi deflagranti). L’interpretazione più popolare sembra essere la teoria di evitare la febbre. Entrambi i gruppi nello studio TTM avevano le loro temperature strettamente regolate. A differenza dei primi 2 studi, al gruppo normotermia non è stato permesso di diventare febbricitante. Ci sono sempre stati molti dati osservazionali che suggeriscono che la febbre è negativa nei pazienti critici, quindi forse il beneficio visto nei primi studi sull’ipotermia era solo la conseguenza dell’evitare la febbre… (Tuttavia, l’associazione non è causalità. Non c’è, per quanto ne so, alcun dato RCT che dimostri che il controllo della febbre migliori effettivamente i risultati. Infatti, ci sono più RCT, e trattare la febbre in terapia intensiva non fornisce alcun beneficio – anche se trattare la febbre è un po’ diverso dal prevenirla del tutto). (Young 2019) L’ipotesi della febbre è una teoria ragionevole, ma certamente non è un fatto provato.
Per completare la nostra revisione delle prove, ci sono anche un paio di RCT che esaminano l’ipotermia pre-ospedaliera. Bernard e colleghi hanno randomizzato 234 pazienti adulti con un arresto di fibrillazione ventricolare fuori dall’ospedale per far iniziare il raffreddamento in ospedale o in ambulanza. Il raffreddamento in ambulanza ha raffreddato i pazienti più velocemente, ma non ha avuto alcun effetto sugli esiti, anche se lo studio è stato interrotto presto e potrebbe essere stato sottopotenziato. (Bernard 2010) Kim e colleghi hanno randomizzato 1359 pazienti adulti preospedalieri con ROSC dopo un arresto cardiaco fuori dall’ospedale per il raffreddamento preospedaliero (realizzato infondendo 2 L di soluzione salina a 4 gradi) o per la cura standard. (Kim 2014) Anche se il raffreddamento pre-ospedaliero ha ridotto la temperatura del cuore e ha portato i pazienti alla termoterapia di destinazione più velocemente, non c’è stato alcun cambiamento nella mortalità o negli esiti neurologici. Tornando al ragionamento fisiologico, l’ipotermia dovrebbe aiutare l’ischemia, e si potrebbe pensare che questo periodo subito dopo l’arresto sia il più importante. Tuttavia, sembra che iniziare l’ipotermia prima non fornisca alcun beneficio. Dato che la febbre si sviluppa più tardi dopo l’arresto, questi risultati potrebbero essere coerenti con la teoria di evitare la febbre, ma sono anche coerenti con la teoria che l’ipotermia semplicemente non funziona.
Che ci porta al nuovo studio pubblicato nel 2019:
Il documento
Lo studio HYPERION: Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. Il New England Journal of Medicine. 2019; 381(24):2327-2337. PMID: 31577396 NCT01994772
I Metodi
Questo è un RCT multicentrico pragmatico, in aperto, basato in 25 ICU in Francia.
Pazienti
Pazienti adulti con un arresto cardiaco (sia in ospedale che fuori dall’ospedale) con un arresto cardiaco non shockabile da qualsiasi causa che è rimasto comatoso dopo ROSC.
- Esclusioni: Più di 10 minuti senza RCP (“no flow time”), più di 60 minuti di RCP (“low flow time”), instabilità emodinamica maggiore (definita come richiesta di epinefrina o norepinefrina superiore a 1 mcg/kg/min), più di 300 minuti dall’arresto alla randomizzazione, condizioni moribonde, gravidanza, allattamento, mancanza di assicurazione sanitaria.
Intervento
Una temperatura target di 33 gradi Celsius per 24 ore, poi un lento riscaldamento, poi una temperatura target di 36,5-37,5 gradi Celsius per 24 ore.
Confronto
Normotermia target di 36.5 a 37,5 gradi Celsius per 48 ore.
Altro trattamento
Anche se il trial è pragmatico, hanno standardizzato il trattamento di diverse variabili, tra cui la sedazione e la paralisi.
Outcome
L’esito primario era la sopravvivenza con un esito neurologico favorevole a 90 giorni (definito come una Cerebral Performance Category (CPC) di 1 o 2).
I risultati
Hanno arruolato 584 pazienti, 581 dei quali sono inclusi nell’analisi finale. Hanno vagliato 2723 pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione per trovare quei 584.
Circa il 75% degli arresti erano fuori dall’ospedale, quindi l’altro 25% era in ospedale. La causa dell’arresto era non cardiaca in ⅔ dei pazienti. La causa più comune di morte era il ritiro del supporto vitale (62% nel gruppo ipotermia e 65% nel gruppo normotermia).
Il raffreddamento ha chiaramente funzionato, ma purtroppo un gran numero di pazienti nel gruppo “normotermia” ha effettivamente sviluppato una febbre.
L’esito primario, la sopravvivenza con buon esito neurologico, si è verificato nel 10,2% dei gruppi di ipotermia e nel 5,7% del gruppo di normotermia (differenza assoluta 4.5%, 95% CI 0,1-8,9%, p=0,047, indice di fragilità = 1).
La mortalità non era statisticamente diversa (81,3% vs 83,2%).
I miei pensieri
Prima che questo studio fosse pubblicato, non ero sicuro dell’utilità dell’ipotermia. I precedenti risultati positivi erano reali? Evitare la febbre è l’unico intervento importante? Questo studio ci dice che il ritmo (defibrillabile contro non defibrillabile) è probabilmente irrilevante, ma ci lascia ancora con molte domande.
Come molti studi, hanno dovuto esaminare molti più pazienti di quelli effettivamente inclusi nello studio, il che si traduce in potenziali bias di selezione. Alcuni dei criteri di esclusione, come “condizione moribonda” e “per motivi logistici” sono piuttosto soggettivi. Tuttavia, l’occultamento dell’allocazione era appropriato in questo studio, quindi il bias di selezione è più una preoccupazione per la generalizzabilità di questi risultati, piuttosto che produrre uno squilibrio sistematico tra i due gruppi. L’inclusione dei pazienti in arresto cardiaco in ospedale influisce anche sulla generalizzabilità ai pazienti del dipartimento di emergenza.
Anche se i risultati sono statisticamente significativi, potrebbero non essere replicabili. Il valore p per l’esito primario era appena al di sotto del nostro limite standard di 0,05. Un singolo paziente con un risultato diverso avrebbe reso i risultati dello studio statisticamente insignificanti. Questo è particolarmente importante considerando che i risultati neurologici erano basati su interviste telefoniche e i pazienti e i loro familiari non erano ciechi rispetto al loro gruppo di trattamento. Come è stato discusso nella revisione dei trombolitici per l’ictus, i punteggi delle prestazioni cerebrali non sono riprodotti in modo affidabile quando vengono ripetuti da diversi intervistatori. Questo introduce un significativo potenziale di bias e rende i risultati meno affidabili.
La causa della morte in quasi ⅔ dei pazienti è stata il ritiro del supporto vitale. La decisione di ritirare le cure può avere un impatto importante in qualsiasi processo di arresto cardiaco. Se i medici sono troppo pessimisti, potremmo ritirare le cure prima che si possa vedere qualsiasi beneficio dal trattamento. Nel trial TTM, hanno reso cieco il medico che esegue la neuroprognostica, il che dovrebbe aiutare. In HYPERION, i medici che prendevano le decisioni sulla fine della vita non erano ciechi al gruppo di studio del paziente, il che avrebbe potuto falsare i risultati. Per esempio, dopo aver notato che il paziente non ha ricevuto l’ipotermia, il medico potrebbe abbassare la prognosi, aumentando la possibilità di ritirare il supporto vitale. Il ritiro del supporto vitale è stata una causa di morte leggermente più comune nel gruppo della normotermia (65,2% vs 61,9%), che, considerando l’indice di fragilità di 1, potrebbe facilmente aver influenzato i risultati.
Quindi cosa significano i risultati dello studio HYPERION? Date le limitazioni, è difficile saperlo con certezza. Sono leggermente meno scettico sull’ipotermia in generale di quanto lo fossi prima della pubblicazione di questo studio. Questa prova, come le 2 prove positive prima di essa, certamente non fornisce prove definitive che l’ipotermia aiuta. Non è ancora chiaro se bisogna effettivamente essere leggermente ipotermici o semplicemente evitare la febbre. Continuerò a seguire il protocollo di ipotermia della mia istituzione, e forse l’aggiunta di un’altra “prova positiva” mi farà sentire marginalmente più ottimista su questa strategia di gestione.
Linea di fondo
La prova HYPERION aggiunge alla prova che il controllo rigoroso della temperatura (e possibilmente l’ipertermia leggera) provoca risultati migliori per i pazienti in arresto cardiaco comatoso. È il primo studio che si concentra specificamente sui pazienti con ritmi non shockabili. Non ci fornisce prove definitive, ma finché non vedremo altri dati, sembra che tutti i pazienti in arresto cardiaco comatoso con ROSC dovrebbero avere la loro temperatura controllata, e che l’obiettivo dovrebbe essere tra 33 e 36 gradi Celsius, non 37.
Altro FOAMed
Il NNT: Ipotermia terapeutica leggera per la neuroprotezione dopo la rianimazione cardiopolmonare (CPR)
EMCrit: The Targeted Temperature Trial Changes Everything e Five Minutes with Jon Rittenberger on the TTM Trial
The SGEM: Baby It’s Cold Outside (Pre-hospital Therapeutic Hypothermia In Out Of Hospital Cardiac Arrest) e Ice, Ice, Baby (Hypothermia Post Cardiac Arrest)
St: Qual è la temperatura target per il raffreddamento in OOHCA?
REBEL EM: HYPERION: Targeted Temperature Management in Cardiac Arrest Patients with Non-Shockable Rhythms e Does Targeted Temperature Management Actually Work?
PulmCrit: Hypothermia for non-shockable arrest: let’s not get hot-headed about this and Top 10 reasons to stop cooling to 33C
Un enorme ringraziamento ai nostri sostenitori per aver contribuito a mantenere First10EM in funzione. Maria Vanessa Serrano Borraz, Andrew Bonnell, André Johansson, Christy McKenzie, David Zira, Michael Hall, Michael Obiako, Peter Tagmose Thomsen, Sarra Keene, Tim LaBelle, Zachary Aust, Carla Sterling, Conal Roche, Craig McLean, Juri Katchanov, Kasemsuk Yothasamutr, Mark Hauswald, Pietro Pettenella, Rebekah, Salil Elias, Simon Olewicz, Thomas Arnold Wade, Tim Kleffner – siete tutti incredibili! Grazie!
Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Trattamento dei sopravvissuti comatosi di arresto cardiaco extraospedaliero con ipotermia indotta. Il New England journal of medicine. 2002; 346(8):557-63.
Bernard SA, Smith K, Cameron P, et al. Induzione di ipotermia terapeutica da parte dei paramedici dopo la rianimazione da arresto cardiaco di fibrillazione ventricolare fuori dall’ospedale: uno studio controllato randomizzato. Circolazione. 2010; 122(7):737-42.
HACA – Hypothermia After Cardiac Arrest study group. Ipotermia terapeutica leggera per migliorare il risultato neurologico dopo l’arresto cardiaco. The New England journal of medicine. 2002; 346(8):549-56.
Kim F, Nichol G, Maynard C, et al. Effect of prehospital induction of mild hypothermia on survival and neurological status among adults with cardiac arrest: a randomized clinical trial. JAMA. 2014; 311(1):45-52.
Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. The New England journal of medicine. 2019; 381(24):2327-2337.
Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, et al. Targeted temperature management at 33°C versus 36°C after cardiac arrest. The New England journal of medicine. 2013; 369(23):2197-206.
Young PJ, Bellomo R, Bernard GR, et al. Controllo della febbre negli adulti in condizioni critiche. Una meta-analisi dei dati dei singoli pazienti di studi randomizzati controllati. Medicina delle cure intensive. 2019; 45(4):468-476. PMID: 30741326
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