Abstract and Introduction
Abstract
La leucemia-linfoma a cellule T dell’adulto (ATL) è una neoplasia periferica a cellule T, strettamente associata all’infezione da virus linfotropo umano a cellule T di tipo I. Clinicamente, l’ATL è classificata in quattro sottotipi: acuta, linfoma, cronica e di tipo smoldering. Sebbene la prognosi dell’ATL di tipo cronico e smoldering sia relativamente buona, quella dei pazienti con ATL di tipo acuto o linfoma rimane ancora estremamente scarsa. La terapia con zidovudina/IFN-α sembra essere promettente, anche se la sua efficacia non è stata ancora confermata in studi prospettici ben disegnati. La chemioterapia ad alte dosi con il supporto del trapianto autologo non migliora il risultato. Il trapianto allogenico di cellule staminali è promettente e circa il 40% dei pazienti ATL aggressivi dovrebbe sopravvivere a lungo termine, anche se la mortalità legata al trapianto raggiunge il 40-50%. Anche il trapianto di cellule staminali con condizionamento ad intensità ridotta è efficace e più sicuro, con effetti di graft-versus-ATL e graft-versus-human T-cell lymphotropic virus tipo I osservati dopo il trapianto. Nuovi approcci che includono nuovi agenti come gli inibitori della fosforilasi dei nucleosidi purinici e gli inibitori dell’istone deacetilasi, o l’immunoterapia mirata con l’anticorpo del recettore-4 delle antichemochine o il vaccino delle cellule dendritiche/peptide sono anche garantiti.
Introduzione
La leucemia-linfoma a cellule T dell’adulto (ATL) è una neoplasia periferica a cellule T associata all’infezione da virus linfotropo umano a cellule T di tipo I (HTLV-1) che si sviluppa dopo un periodo di latenza molto lungo. La leucemia è preceduta da espansioni oligoclonali derivanti da un background policlonale di cellule T attivate dall’infezione da HTLV-1 come risultato dell’espressione della proteina transattivatrice virale Tax, che attiva vari geni cellulari e crea un loop autocrino che coinvolge IL-2, IL-15 e i loro recettori cognati. Clinicamente, l’ATL è classificata in quattro sottotipi: acuta, linfoma, cronica e smoldering. I pazienti con ATL aggressivo, sia di tipo acuto che linfoma, hanno generalmente una prognosi sfavorevole a causa della chemioresistenza intrinseca delle cellule maligne, un grande carico tumorale frequentemente associato a insufficienza multiorgano, ipercalcemia e/o frequenti complicazioni infettive dovute alla profonda immunodeficienza delle cellule T. Si ritiene che la chemioresistenza sia dovuta a molteplici fattori, tra cui la sovraespressione della proteina di resistenza ai farmaci, mutazioni TP53 e disregolazione di vari oncogeni cellulari nelle cellule ATL. D’altra parte, i pazienti con ATL indolente, di tipo cronico o smoldering, hanno una prognosi migliore.
In seguito alla 13a Conferenza Internazionale di Retrovirologia Umana di Hakone, Giappone, nel 2007, è stata fatta una proposta da un incontro internazionale di consenso per la definizione, i fattori prognostici, i trattamenti e i criteri di risposta. Secondo questa proposta, la diagnosi e la sottoclassificazione dell’ATL dovrebbero essere basate rispettivamente sulla classificazione dell’OMS e sui criteri di Shimoyama (Tabella 1). Per prendere decisioni riguardo al trattamento, l’ATL viene prima suddivisa in due gruppi: ATL indolente e ATL aggressiva. L’ATL indolente consiste nel linfoma acuto e nel tipo cronico ‘favorevole’, mentre l’ATL aggressivo consiste nel linfoma acuto e nel tipo cronico ‘sfavorevole’. Tre fattori di rischio (azoto ureico nel sangue > limite superiore normale, lattato deidrogenasi > limite superiore normale e albumina sierica < limite inferiore normale) sono stati identificati dal Japan Clinical Oncology Group (JCOG) che indicano un paziente con ATL di tipo cronico sfavorevole, la cui prognosi è povera come le altre ATL aggressive.
Le strategie di trattamento dell’ATL variano tra i diversi paesi. Nel 1995, due rapporti hanno descritto per la prima volta l’efficacia della terapia con zidovudina/IFN-α (AZT/IFN-α). Il tasso di risposta globale era del 67% (16 su 24 pazienti), ma il tempo mediano di sopravvivenza nei pazienti con ATL precedentemente non trattati era di soli 4,8 mesi, più breve di quello dei pazienti trattati con chemioterapia in Giappone. Il tasso di risposta completa (CR) era del 25% nei pazienti ATL non trattati, che era basso come quello dei pazienti trattati con la chemioterapia. Tuttavia, questi farmaci non sono stati resi disponibili per il trattamento dei pazienti affetti da ATL dal sistema di assicurazione sanitaria nazionale in Giappone; quindi, la terapia AZT/IFN-α non è stata ampiamente studiata in Giappone e sono disponibili pochissime esperienze sull’uso della terapia AZT/IFN-α. Al contrario, la terapia AZT/IFN-α è stata il trattamento di scelta in contesti pratici negli USA, in Inghilterra, in Francia e in Brasile.
Nonostante questo contesto, le strategie di trattamento dovrebbero essere basate sulla sottoclassificazione dell’ATL e sui fattori prognostici all’esordio, oltre che sulla risposta alla terapia iniziale. I fattori prognostici includono fattori clinici, come il performance status (PS), la lattato deidrogenasi, l’età, il numero di lesioni coinvolte e l’ipercalcemia e fattori molecolari, come l’espressione di Ki-67, l’alterazione di p53 o p15INK4B/p16INK4A e la sovraespressione del fattore regolatore dell’interferone 4.