Malarone

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

I costituenti del MALARONE, atovaquone e proguanil cloridrato, interferiscono con 2 diversi pathwaysinvolti nella biosintesi delle pirimidine necessarie per la replicazione dell’acido nucleico. L’atovaquone è un inibitore selettivo del trasporto elettronico mitocondriale del parassita. Proguanil cloridrato esercita principalmente il suo effetto tramite il metabolita cicloguanil, un inibitore della diidrofolato reduttasi. L’inibizione della diidrofolato reduttasi nel parassita della malaria interrompe la sintesi del desossitimidilato.

Farmacodinamica

Nessuno studio sulla farmacodinamica del MALARONE è stato condotto.

Farmacocinetica

Assorbimento

Atovaquone è un composto altamente lipofilo con bassa solubilità acquosa. La biodisponibilità dell’atovaquone mostra una considerevole variabilità interindividuale.

Il grasso alimentare assunto con l’atovaquone aumenta il tasso e l’estensione dell’assorbimento, aumentando l’AUC da 2 a 3 volte e la Cmax 5 volte rispetto al digiuno. La biodisponibilità assoluta della formulazione in compresse di atovaquone quando viene assunto con il cibo è del 23%. MALARONE compresse deve essere assunto con cibo o una bevanda lattiera.

Distribuzione

L’atovaquone è altamente legato alle proteine ( > 99%) nell’intervallo di concentrazione da 1 a 90 mcg/mL. Un’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il volume apparente di distribuzione dell’atovaquone (V/F) nei pazienti adulti e pediatrici dopo la somministrazione orale è di circa 8,8 L/kg.

Proguanil è legato al 75% alle proteine. Un’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il V/F apparente delproguanil nei pazienti adulti e pediatrici > di 15 anni di età con peso corporeo da 31 a 110 kg variava da 1,617 a 2,502 L. Nei pazienti pediatrici di età ≤ 15 anni con peso corporeo da 11 a 56 kg, il V/F del proguanil variava da 462 a 966 L.

Nel plasma umano, il legame di atovaquone e proguanil non era influenzato dalla presenza dell’altro.

Metabolismo

In uno studio in cui l’atovaquone marcato con 14C è stato somministrato a volontari sani, più del 94% della dose è stato recuperato come atovaquone invariato nelle feci per 21 giorni. C’era poca o nessuna escrezione di atovaquone nelle urine (meno dello 0,6%). Ci sono prove indirette che l’atovaquone può subire un metabolismo limitato; tuttavia, un metabolita specifico non è stato identificato. Tra il 40% e il 60% del proguanil viene escreto dai reni. Proguanil è metabolizzato a cicloguanil (principalmente tramite CYP2C19) e 4-clorofenilbiguanide. Le vie principali di eliminazione sono la biotrasformazione epatica e l’escrezione renale.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione dell’atovaquone è di circa 2 a 3 giorni in pazienti adulti.

L’emivita di eliminazione del proguanil è da 12 a 21 ore sia nei pazienti adulti che nei pazienti pediatrici, ma può essere più lunga negli individui che sono metabolizzatori lenti.

Un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti adulti e pediatrici ha mostrato che la clearance apparente (CL/F) sia dell’atovaquone che del proguanil sono correlati al peso corporeo. I valori CL/F per atovaquone e proguanil in soggetti con peso corporeo ≥ 11 kg sono mostrati nella tabella 4.

Tabella 4: Clearance apparente per atovaquone e proguanil in pazienti come funzione del peso corporeo

La farmacocinetica di atovaquone e proguanil in pazienti con peso corporeo inferiore a 11 kg non è stata adeguatamente caratterizzata.

Pediatria

La farmacocinetica delproguanil e del cicloguanil è simile nei pazienti adulti e nei pazienti pediatrici.Tuttavia, l’emivita di eliminazione dell’atovaquone è più breve nei pazienti pediatrici (da 1 a 2 giorni) che nei pazienti adulti (da 2 a 3 giorni). In studi clinici, le concentrazioni plasmatiche di trough di atovaquone e proguanil in pazienti pediatrici che pesano da 5 a 40 kg erano all’interno dell’intervallo osservato negli adulti dopo il dosaggio in base al peso corporeo.

Geriatria

In uno studio a dose singola, la farmacocinetica di atovaquone, proguanil e cicloguanil è stata confrontata in 13 soggetti anziani (età da 65 a 79 anni) con 13 soggetti giovani (età da 30 a 45 anni). Nei soggetti anziani, il grado di esposizione sistemica (AUC) del cicloguanil era aumentato (stima puntuale = 2,36, 90% CI = 1,70, 3,28). Il Tmax era più lungo nei soggetti anziani (mediana 8 ore) rispetto ai soggetti più giovani (mediana 4 ore) e l’emivita di eliminazione media era più lunga nei soggetti anziani (media 14,9 ore) rispetto ai soggetti più giovani (media 8,3 ore).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 mL/min), la clearance orale e/o i dati AUC per atovaquone, proguanil e cicloguanil rientrano nella gamma dei valori osservati in pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina > 80 mL/min). Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 mL/min), la clearance orale media del proguanil è stata ridotta di circa il 35% rispetto ai pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina > 80 mL/min) e la clearance orale dell’atovaquone era comparabile tra i pazienti con funzione renale normale e insufficienza renale lieve. Non esistono dati sull’uso di MALARONE per la profilassi a lungo termine (oltre 2 mesi) in individui con insufficienza renale moderata. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30mL/min), la Cmax e l’AUC dell’atovaquone sono ridotte, ma le emivite di eliminazione delproguanil e del cicloguanil sono prolungate, con corrispondenti aumenti dell’AUC, con conseguente potenziale accumulo di farmaco e tossicità con il dosaggio ripetuto.

Malattia epatica

In uno studio a dose singola, la farmacocinetica diatovaquone, proguanil e cicloguanil è stata confrontata in 13 soggetti con compromissione epatica (9 lieve, 4 moderata, come indicato dal metodo Child-Pugh) con 13 soggetti con funzione epatica normale. Nei soggetti con insufficienza epatica lieve o moderata rispetto ai soggetti sani, non ci sono state differenze marcate ( < 50%) nel tasso o nell’estensione dell’esposizione sistemica dell’atovaquone. Tuttavia, nei soggetti con insufficienza epatica moderata, l’emivita di eliminazione dell’atovaquone è aumentata (stima puntuale = 1,28, 90% CI = 1,00 a 1,63). L’AUC del proguanil, la Cmax e la sua emivita di eliminazione sono aumentate nei soggetti con lieve compromissione epatica rispetto ai soggetti sani (tabella 5). Inoltre, l’AUC di proguanil e la sua emivita di eliminazione sono aumentate nei soggetti con compromissione epatica moderata rispetto ai soggetti sani. Coerentemente con l’aumento dell’AUC del proguanil, ci sono state marcate diminuzioni nell’esposizione sistemica del cicloguanil (Cmax e AUC) e un aumento della sua emivita di eliminazione nei soggetti con lieve compromissione epatica rispetto ai volontari sani (Tabella 5). C’erano poche concentrazioni misurabili di cicloguanil nei soggetti con compromissione epatica moderata. La farmacocinetica di atovaquone, proguanil e cicloguanil dopo la somministrazione di MALARONE non è stata studiata in pazienti con grave compromissione epatica.

Tabella 5: Stime puntuali (90% CI) per i parametri di proguanil e cicloguanil in soggetti con lieve e moderata compromissione epatica rispetto a volontari sani

Interazioni farmacologiche

Non ci sono interazioni farmacocinetiche tra atovaquone e proguanil alla dose raccomandata.

Atovaquone è altamente legato alle proteine ( > 99%) ma non sposta altri farmaci altamente legati alle proteine invitro.

Proguanil è metabolizzato principalmente dal CYP2C19. Potenziali interazioni farmacocinetiche tra proguanil o cicloguanil e altri farmaci che sono substrati o inibitori del CYP2C19 sono sconosciute.

Rifampicina/Rifabutina: La somministrazione concomitante di rifampicina o rifabutina è nota per ridurre le concentrazioni di atovaquon di circa il 50% e il 34%, rispettivamente. I meccanismi di queste interazioni sono sconosciuti.

Tetracyline: Il trattamento concomitante con tetraciclina è stato associato a circa il 40% di riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone.

Metoclopramide: Il trattamento concomitante con metoclopramide è stato associato a una ridotta biodisponibilità di atovaquone.

Indinavir: La somministrazione concomitante di atovaquone (750 mg BID con cibo per 14 giorni) e indinavir (800 mg TID senza cibo per 14 giorni) non ha portato ad alcun cambiamento nell’AUC e Cmax allo stato stazionario di indinavir ma ha portato ad una diminuzione della Ctroughof indinavir (diminuzione del 23%).

Microbiologia

Attività in vitro e in vivo

Atovaquone e cicloguanil (metabolita anattivo del proguanil) sono attivi contro le fasi eritrocitaria ed esoeritrocitaria del Plasmodium spp. Una maggiore efficacia della combinazione rispetto all’atovaquone o al proguanil cloridrato da solo è stata dimostrata in studi clinici in pazienti immuni e non immuni.

Resistenza ai farmaci

Strains di P. falciparum con una maggiore suscettibilità all’atovaquone o al proguanil/cycloguanil da soli possono essere selezionati in vitro o in vivo. La combinazione di atovaquone e cloridrato di proguanil può non essere efficace per il trattamento della malaria recrudescente che si sviluppa dopo una precedente terapia con la combinazione.

Tossicologia e/o farmacologia animale

Proliferazione fibrovascolare nell’atrio destro, pielonefrite, ipocellularità del midollo osseo, atrofia linfoide e gastrite/enterite sono stati osservati in cani trattati con proguanil hydrochloridefor 6 mesi ad una dose di 12 mg/kg/giorno (circa 3,9 volte la dose umana raccomandata al giorno per la profilassi della malaria su una base mg/m2). Iperplasia dei dotti biliari, atrofia della mucosa della cistifellea e polmonite interstiziale sono stati osservati nei cani trattati con proguanil cloridrato per 6 mesi alla dose di 4 mg/kg/giorno (circa 1,3 volte la dose giornaliera raccomandata per la profilassi della malaria su una base di mg/m2). Iperplasia della mucosa dell’intestino cieco e basofilia tubulare renale sono stati osservati nei ratti trattati con proguanilidrocloruro per 6 mesi alla dose di 20 mg/kg/giorno (circa 1,6 timesthe dose giornaliera raccomandata per la profilassi della malaria su una base di mg/m2). effetti avversi su cuore, polmoni, fegato e cistifellea osservati nei cani andkidney effetti osservati nei ratti non hanno dimostrato di essere reversibili.

Studi clinici

Prevenzione della malaria P. falciparum

MALARONE è stato valutato per la profilassi della malaria P.falciparum in 5 studi clinici in aree malariche endemiche e in 3 studi controllati in viaggiatori non immuni verso aree malariche endemiche.

Tre studi controllati con placebo della durata di 10-12 settimane sono stati condotti tra i residenti di aree malariche in Kenya, Zambia e Gabon. L’età media dei soggetti era di 30 (range 17-55), 32 (range16-64), e 10 (range 5-16) anni, rispettivamente. Di un totale di 669 pazienti randomizzati (compresi 264 pazienti pediatrici da 5 a 16 anni di età), 103 sono stati ritirati per motivi diversi dalla malaria falciparum o eventi avversi correlati al farmaco (55% di questi sono stati persi al follow-up e 45% sono stati ritirati per violazioni del protocollo).I risultati sono elencati nella tabella 6.

Tabella 6: Prevenzione della parassitemiaa inPlacebo-controllato studi clinici di MALARONE per la profilassi di P.falciparum Malaria nei residenti di Malaria-Endemic Areas

	MALARONE	Placebo
Total number of patients randomized	326	343
Failed to complete study	57	46
Developed parasitemia (P. falciparum)	2	92
aFree of parasitemia during the 10 to 12-week period of prophylactic therapy.

In another study, 330 Gabonesepediatric patients (weighing 13 to 40 kg, and aged 4 to 14 years) who hadreceived successful open-label radical cure treatment with artesunate, wererandomized to receive either MALARONE (dosage based on body weight) or placeboin a double-blind fashion for 12 weeks. Blood smears were obtained weekly andany time malaria was suspected. Nineteen of the 165 children given MALARONE and18 of 165 patients given placebo withdrew from the study for reasons other thanparasitemia (primary reason was lost to follow-up). Uno dei 150 pazienti valutabili ( < 1%) che hanno ricevuto MALARONE ha sviluppato la parassitemia P. falciparum mentre riceveva la profilassi con MALARONE rispetto a 31 (22%) dei 144 destinatari del placebo valutabili.

In uno studio di 10 settimane in 175 soggetti sudafricani che si sono recati in aree endemiche per la malaria e a cui è stata data la profilassi con 1 compressa di MALARONETablet al giorno, la parassitemia si è sviluppata in 1 soggetto che ha saltato diverse dosi di medicinale. Poiché non è stato incluso alcun controllo placebo, l’incidenza della malaria in questo studio non era nota.

Due studi attivi controllati sono stati condotti su viaggiatori non immuni che hanno visitato una zona endemica per la malaria. La durata media del viaggio era di 18 giorni (da 2 a 38 giorni). Di un totale di 1.998 pazienti randomizzati che hanno ricevuto MALARONE o un farmaco controllato, 24 hanno interrotto lo studio prima della valutazione di follow-up 60 giorni dopo aver lasciato la zona endemica. Nove di questi werelost al follow-up, 2 ritirato a causa di un’esperienza avversa, e 13 werediscontinued per altri motivi. These trials were not large enough to allow forstatements of comparative efficacy. In addition, the true exposure rate to P.falciparum malaria in both trials is unknown. The results are listed inTable 7.

Table 7: Prevention of Parasitemiaa inActive-Controlled Clinical Trials of MALARONE for Prophylaxis of P.falciparumMalaria in Non-Immune Travelers

	MALARONE	Mefloquine	Chloroquine plus Proguanil
Total number of randomized patients who received study drug	1,004	483	511
Failed to complete study	14	6	4
Developed parasitemia (P. falciparum)	0	0	3
aFree of parasitemia during the period of prophylactictherapy.

Un terzo studio randomizzato, open-label è stato condotto che comprendeva 221 pazienti pediatrici altrimenti sani (peso ≥ 11 kg e 2 a 17 anni di età) che erano a rischio di contrarre la malaria viaggiando in una zona endemica.la durata media del viaggio era 15 giorni (range 1 a 30 giorni). La profilassi con MALARONE (n = 110, dosaggio basato sul peso corporeo) iniziò 1 o 2 giorni prima di entrare nella zona endemica e durò fino a 7 giorni dopo aver lasciato la zona. Un gruppo di controllo (n = 111) ha ricevuto la profilassi con clorochina/proguanil dosata secondo le linee guida dell’OMS. Nessun caso di malaria si è verificato in entrambi i gruppi di bambini. Tuttavia, lo studio non era abbastanza grande per consentire dichiarazioni di efficacia comparativa. Inoltre, il vero exposurerate a P. falciparum malaria in questo studio è unknown.

Profilassi causale

In studi separati con smallnumbers di volontari, atovaquone e proguanil cloridrato wereindependently dimostrato di avere attività profilattica causale diretta contro i parassiti dello stadio epatico di P. falciparum. Sei pazienti a cui è stata somministrata una singola dose di atovaquone 250 mg 24 ore prima della sfida malarica sono stati protetti dallo sviluppo della malaria, mentre tutti i 4 pazienti trattati con placebo hanno sviluppato la malaria.

Durante le 4 settimane successive alla cessazione della profilassi inclinare i partecipanti allo studio che sono rimasti in aree endemiche di malaria ed erano disponibili per la valutazione, la malaria sviluppato in 24 di 211 (11.4%) soggetti whotook placebo e 9 di 328 (2.7%) che ha preso MALARONE. Mentre le nuove infezioni non potevano essere distinte dalle infezioni recrudescenti, tutte tranne 1 delle infezioni nei pazienti trattati con MALARONE si sono verificate più di 15 giorni dopo la sospensione della terapia. Il singolo caso che si è verificato il giorno 8 dopo la cessazione della terapia con MALARONE rappresenta probabilmente un fallimento della profilassi con MALARONE.

La possibilità che i casi ritardati di P. falciparum malariamay si verificano qualche tempo dopo l’arresto della profilassi con MALARONE non può essere esclusa. Quindi, i viaggiatori di ritorno che sviluppano malattie febbrili dovrebbero essere indagati per la malaria.

Trattamento delle infezioni acute, non complicate di P. falciparum Malaria

In 3 studi clinici di fase II, atovaquone da solo, proguanil cloridrato da solo, e la combinazione di atovaquone e proguanil cloridrato sono stati valutati per il trattamento della malaria acuta, non complicata causata da P. falciparum. Tra 156 pazienti valutabili, la cura parassitologica (eliminazione della parassitemia senza parassitemia ricorrente durante il follow-up per 28 giorni) era 59/89 (66%) con atovaquone da solo, 1/17 (6%) con proguanilidrocloruro da solo, e 50/50 (100%) con la combinazione di atovaquone e proguanil cloridrato.

MALARONE è stato valutato per il trattamento della malaria acuta, non complicata causata da P. falciparum in 8 studi clinici randomizzati, in aperto, controllati di fase III (N = 1.030 arruolati in entrambi i gruppi di trattamento). L’età media dei soggetti era di 27 anni e il 16% erano bambini di età ≤ 12 anni; il 74% dei soggetti erano maschi. I pazienti valutabili includevano quelli il cui esito a 28 giorni era noto. Tra 471 pazienti valutabili trattati con l’equivalente di 4 compresse di MALARONE una volta al giorno per 3 giorni, 464 hanno avuto una risposta sensibile (eliminazione della parassitemia senza parassitemia ricorrente durante il follow-up per 28 giorni) (Tabella 8). Sette pazienti hanno avuto una risposta di RIresistenza (eliminazione della parassitemia ma con parassitemia ricorrente tra 7 e 28 giorni dopo l’inizio del trattamento). In questi studi, la risposta al trattamento con MALARONE è stata simile al trattamento con il farmaco di confronto in 4 studi.

Tabella 8: Risposta parassitologica in 8 studi clinici di MALARONE per il trattamento della P.falciparum Malaria

Sede dello studio	MALARONEa		Comparatore
	Pazienti valutabili (n)	% Sensitive Responseb	Drug(s)	Evaluable Patients (n)	% Sensitive Responseb
Brazil	74	98.60%	Quinine and tetracycline	76	100.00%
Thailand	79	100.00%	Mefloquine	79	86.10%
Francec	21	100.00%	Halofantrine	18	100.00%
Kenyac,d	81	93.80%	Halofantrine	83	90.40%
Zambia	80	100.00%	Pyrimethamine/ sulfadoxine (P/S)	80	98.80%
Gabonc	63	98.40%	Amodiaquine	63	81.00%
Philippines	54	100.00%	Chloroquine (Cq) Cq and P/S	23 32	30.4% 87,5%
Perù	19	100,00%	Clorochina P/S	13 7	7.7% 100.0%
a MALARONE = 1.000 mg atovaquone e 400 mgproguanil cloridrato (o equivalente in base al peso corporeo per pazienti che pesano ≤ 40 kg) una volta al giorno per 3 giorni. b Eliminazione della parassitemia senza parassitemia ricorrente durante il follow-up per 28 giorni. c Pazienti ospedalizzati solo per cure acute. Follow-up condotto in pazienti esterni. d Studio in pazienti pediatrici da 3 a 12 anni di età.

Quando questi 8 studi sono stati riuniti e 2 ulteriori trialsevaolando MALARONE da solo (senza un braccio di confronto) sono stati aggiunti all’analisi, l’efficacia complessiva (eliminazione della parassitemia senza parassitemia ricorrente durante il follow-up per 28 giorni) in 521 pazienti valutabili era 98.7%.

L’efficacia di MALARONE nel trattamento della fase eritrocitaria della malaria nonfalciparum è stata valutata in un piccolo numero di pazienti. Dei 23 pazienti in Thailandia infettati con P. vivax e trattati con atovaquone/proguanil cloridrato 1.000 mg/400 mg al giorno per 3 giorni, la parassitemia è stata eliminata in 21 (91,3%) a 7 giorni. La ricaduta del parassita si è verificata comunemente quando la malaria P. vivax è stata trattata con MALARONE alone.Relapsing malarie tra cui P. vivax e P. ovale requireadditional treatment to prevent relapse.

L’efficacia di MALARONE nel trattamento acuto non complicato P.falciparum malaria nei bambini di peso ≥ 5 e < 11 kg wasexamined in un open-label, studio randomizzato condotto in Gabon. I pazienti hanno ricevuto MALARONE (2 o 3 compresse pediatriche MALARONE una volta al giorno a seconda del peso corporeo) per 3 giorni (n = 100) o amodiachina (10 mg/kg/giorno) per 3 giorni (n = 100). In questo studio, le compresse di MALARONE sono state schiacciate e mescolate con latte condensato appena prima della somministrazione. Una risposta clinica adeguata (eliminazione della parassitemia senza parassitemia ricorrente durante il follow-up per 28 giorni) è stata ottenuta nel 95% (87/92) dei pazienti pediatrici valutabili che hanno ricevuto MALARONE e nel 53% (41/78) di quelli valutabili che hanno ricevuto amodiachina. Una risposta di resistenza RI (eliminazione della parassitemia ma con parassitemia ricorrente tra 7 e 28 giorni dopo l’inizio del trattamento) è stata notata nel 3% e 40% dei pazienti, rispettivamente. Due casi di RIIIresistenza (aumento della conta dei parassiti nonostante la terapia) sono stati riportati nei pazienti che ricevevano MALARONE. Ci sono stati 4 casi di RIII nel braccio dell’amodiachina.