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Pubblicato: Luglio 1998

Metformina e acidosi lattica fatale

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Prescriber Update 16: 22-24
Luglio 1998

Dr P Pillans, ex Medical Assessor,
Centre for Adverse Reactions Monitoring (CARM), Dunedin

Metformina è un utile agente anti-iperglicemico ma una significativa mortalità è associata all’acidosi lattica indotta dal farmaco. Le malattie renali ed epatiche significative, l’alcolismo e le condizioni associate all’ipossia (per esempio, malattie cardiache e polmonari, interventi chirurgici) sono controindicazioni all’uso della metformina. Altri fattori di rischio per l’acidosi lattica indotta dalla metformina sono la sepsi, la disidratazione, gli alti dosaggi e l’aumento dell’età.

La metformina rimane una delle principali cause di mortalità associate ai farmaci in Nuova Zelanda. Dei 12 casi di acidosi lattica associati alla metformina riportati al CARM dal 1977, 2 si sono verificati nell’ultimo anno e 8 casi hanno avuto un esito fatale.

Metformina utile ma piccolo rischio di acidosi lattica potenzialmente fatale

La metformina è un utile agente terapeutico per i diabetici obesi non insulino dipendenti e per quelli la cui glicemia non può essere controllata dalla monoterapia con sulfonilurea. L’acidosi lattica è un effetto avverso non comune ma potenzialmente fatale. La frequenza riportata di acidosi lattica è di 0,06 per 1000 pazienti-anno, per lo più in pazienti con fattori predisponenti.1

Esempi di casi di acidosi lattica indotta da metformina riportati al CARM includono:

• A un uomo di 69 anni, con malattia renale e cardiaca, è stata prescritta la metformina a causa del fallimento del controllo glicemico con la monoterapia con glibenclamide. Stava bene per sei settimane, poi ha sviluppato acidosi lattica ed è morto entro 3 giorni.
• L’acidosi lattica post-operatoria ha causato la morte di un uomo di 70 anni la cui metformina non è stata ritirata al momento dell’intervento.
• Una donna di 56 anni, senza malattie predisponenti, è morta per acidosi lattica dopo un grande intervento chirurgico addominale. La metformina è stata ritirata solo per il giorno dell’intervento.

Contraindicato nella malattia renale marcata

Il novanta per cento della metformina viene escreto invariato dai reni e l’acidosi lattica si verifica tipicamente in pazienti con insufficienza renale.2 L’insufficienza renale significativa (creatinina sierica >0,16 mmol/L) è una controindicazione all’uso di metformina, e la malattia renale lieve aumenta il rischio di acidosi lattica.

Metformina è anche controindicata nella malattia epatica cronica a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica associata alla metformina. I pazienti con diabete hanno spesso test di funzionalità epatica anormali secondari al fegato grasso, che di per sé non è una controindicazione. Altre controindicazioni includono condizioni associate all’ipossia (per esempio infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca, malattia polmonare e chirurgia3) e alcolismo.

Non consigliato nel periodo pre e post-operatorio

Altri fattori di rischio per l’acidosi lattica associata alla metformina includono sepsi, dosaggio elevato, età crescente e disidratazione.4 In situazioni che predispongono alla disidratazione, come il digiuno per un intervento chirurgico o una radiografia con contrasto, la metformina deve essere sospesa almeno 48 ore prima della procedura (o al momento del ricovero per una procedura di emergenza), e non deve essere ricominciata finché il paziente non si è completamente ripreso e non mangia e beve normalmente. I livelli di glucosio dei pazienti in stati catabolici, ad esempio in caso di sepsi o nel periodo post-operatorio, devono essere monitorati. Una terapia insulinica a breve termine è fortemente consigliata.

Interferenza dei biguanidi: produzione di lattato e ↓ clearance

L’acidosi lattica sembra derivare dall’interferenza dei biguanidi che provoca un aumento della produzione e una diminuzione della clearance del lattato, portando a livelli cellulari di lattato più alti. Il potenziale redox intracellulare si sposta quindi dal metabolismo aerobico a quello anaerobico. Una diminuzione dell’attività della piruvato carbossilasi, l’enzima che limita il tasso di formazione del glucosio dal lattato, può anche diminuire il metabolismo epatico del lattato.

Sintomi aspecifici: anoressia, iperpnea, coscienza alterata

Segni e sintomi dell’acidosi lattica indotta da biguanidi sono aspecifici e includono anoressia, nausea, vomito, alterazione del livello di coscienza, iperpnea, dolore addominale e sete. I medici dovrebbero sospettare l’acidosi lattica nei pazienti che presentano acidosi, ma senza evidenza di ipoperfusione o ipossia.

Il trattamento prevede la sospensione della biguanide, un’adeguata idratazione/supporto circolatorio e la correzione dell’acidosi. L’emodialisi può essere utile sia per il controllo acido/base che per la clearance del farmaco.

Aumentare il dosaggio oltre 1,7 g/giorno con cautela

Un dosaggio di metformina di 850 mg due volte al giorno, o 500 mg tre volte al giorno, dà solitamente un buon controllo del diabete. È necessaria cautela quando si aumenta il dosaggio giornaliero oltre 1.7g, specialmente negli anziani e in quelli con malattia renale lieve.

Una mortalità significativa (riportata fino al 50%3) è associata all’acidosi lattica indotta da biguanidi e l’attenzione deve essere focalizzata sulla prevenzione attraverso la consapevolezza dei fattori di rischio.

1. Wiholm BE, Myrhed M. Metformin-associated lactic acidosis in Sweden 1977-1991. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:589-91.
2. Gan SC, Barr J, Arieff AI, Pearl RG. Acidosi lattica associata a biguanidi. Arch Intern Med 1992;152:2333-6.
3. Gowardman JR, Havill J. Fatal metformin induced lactic acidosis: case report. NZ Med J 1995;108:230-1.
4. Bartley PC. Cautela nell’uso della metformina. Fellowship Affairs (Royal Australasian College of Physicians) 1996;(Nov):5.