Mielinolisi pontina centrale ed extrapontina: le sindromi di demielinizzazione osmotica | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

iv xmlns:xhtml=”http://www.w3.org/1999/xhtml Figura 1

Un promemoria dell’anatomia del ponte; anche se incluso per chiarire i termini anatomici, una piccola lesione è in realtà presente, illustrando come facilmente tali lesioni possono essere mancate ad un esame patologico superficiale.

Disturbi del movimento nella EPM

Mentre nessun progresso significativo sulla descrizione delle caratteristiche cliniche della CPM è stato fatto dal rapporto originale, le manifestazioni della EPM continuano ad attrarre la pubblicazione, specialmente nella letteratura sui disturbi del movimento. Questo è una conseguenza della natura diffusa di tali lesioni.

Mutismo, parkinsonismo, distonia e catatonia sono stati tutti descritti. La catatonia è stata riportata in un paio di occasioni, una volta come un breve episodio della durata di giorni prima di risolversi ed essere sostituito da caratteristiche parkinsoniane, e una volta in seguito alla risoluzione della tetraparesi spastica, che si è risolta spontaneamente nel corso di due settimane. Tuttavia, questa manifestazione può essere sotto-riconosciuta. Nell’EPM si può vedere evolvere una varietà di caratteristiche cliniche, per esempio un paziente che progrediva dalla paraparesi spastica con tremore posturale degli arti e scatti mioclonici a un quadro parkinsoniano con coreoatetosi, e infine in uno stato parkinsoniano permanente con distonia. In un altro caso il parkinsonismo ha dominato il quadro clinico con segni di disfunzione piramidale. Questi si sono poi risolti nell’arco di quattro mesi, venendo sostituiti da un retrocrollo transitorio e da una distonia oromandibolare e da una distonia focale permanente del braccio con disfonia spasmodica.

I disturbi del movimento della EPM rappresentano una manifestazione trattabile della sindrome da demielinizzazione osmotica in quanto un miglioramento sintomatico gratificante può verificarsi con un trattamento dopaminergico in quelli con caratteristiche parkinsoniane.

Altre lesioni da demielinizzazione osmotica

Altre lesioni neurologiche sono state collegate alla CPM e alla EPM tra cui la sclerosi corticale cerebrale e il coinvolgimento delle colonne posteriori. È interessante notare che le lesioni in queste regioni sono state descritte nei rapporti originali di CPM/EPM.

Scenari clinici di CPM/EPM

Anche se inizialmente descritto come si verifica negli alcolisti (tre su quattro dei pazienti originali di Adams) e nei malnutriti, CPM/EPM è stato anche riportato in adulti con una varietà di malattie gravi e dopo alcune procedure chirurgiche e anche in bambini piccoli con polidipsia psicogena (tabella 2). Si verifica molto raramente in assenza di un’altra malattia significativa. L’iponatremia è l’anomalia biochimica più comune in medicina, ma nonostante ciò la CPM/EPM si osserva in un numero abbastanza ristretto di situazioni cliniche, ed è poco comune in alcuni disturbi in cui si verificano simili grandi spostamenti di osmolalità.

L’associazione con l’alcolismo è stata la prima ad essere notata e continua ad essere particolarmente frequente (fino al 40% dei casi). Gli autori originali hanno sottolineato le somiglianze patologiche con la malattia di Marchiafava-Bignami (demielinizzazione del corpo calloso e di altri sistemi di fibre commissurali), una complicazione riconosciuta dell’alcolismo. Quello di Wernicke è un accompagnamento non infrequente (30% nelle serie patologiche). Alcuni sottolineano che l’alcol stesso interferisce con la regolazione del sodio/acqua attraverso la soppressione dell’ormone antidiuretico (ADH), e l’alimentazione inadeguata degli alcolisti è un accompagnamento ovvio.

CPM è una complicazione riconosciuta del trapianto di fegato. In una serie retrospettiva di 10 anni su 627 trapianti si è verificata nel 2% dei casi (ma ha contribuito solo una piccola parte del tasso complessivo di complicazioni neurologiche del 26%); è stato ammesso che questo era probabilmente una sottostima, gli autori apprezzando che gli studi post mortem hanno mostrato una maggiore incidenza. La possibilità che l’EPM rappresenti una parte dell'”encefalopatia acuta”, la più grande complicazione neurologica dopo il trapianto di fegato, non sembra essere stata studiata.

La demielinizzazione osmotica, tuttavia, non sembra verificarsi con la frequenza che ci si aspetterebbe nella dialisi renale. Si pensa che l’urea agisca nei pazienti con insufficienza renale come un “soluto inefficace”, cioè che contribuisca all’osmolalità misurata ma che, attraversando facilmente le membrane cellulari, non contribuisca alla tonicità, proteggendo così dai rapidi spostamenti di sodio che possono avvenire in emodialisi. Il lavoro sugli animali suggerisce che il meccanismo può essere più complesso.

E’ similmente molto raro nel diabete, nonostante i pronunciati spostamenti di osmolalità che si verificano. Solo una manciata di casi esiste in letteratura (9 su 757 in una revisione di casi pubblicati prima del 2002).

Patologia

Il ponte è diviso anteroposteriormente in base pontis e tegmento. La CPM, a meno che non sia molto grave, è prevalentemente una lesione della base pontis, risparmiando il tegmento (figg. 1 e 3). Gli autori originali sostenevano che il processo patologico iniziava nel ponte centrale vicino al rafe mediano e che si diffondeva “come un fuoco di spazzola” nella base pontis circostante. La lesione può estendersi fino al mesencefalo, ma solo molto raramente fino al midollo. Nella sua massima estensione è confinata in tre dimensioni a due piramidi affiancate, le cui basi sono all’origine del nervo trigemino. Intrigante è la forma e la localizzazione della lesione. Il suo centro appare localizzato in un punto equidistante dagli spazi del CSF intorno al tronco encefalico. La localizzazione della lesione in questa regione del ponte è stata a lungo uno degli aspetti più sconcertanti della condizione. Un’ipotesi si basa sul fatto che questa è una regione di massima commistione di elementi di materia grigia e bianca, che l’esame di qualsiasi atlante cerebrale colorato per la mielina confermerà. A sostegno di ciò, le lesioni della EPM sembrano analogamente trovarsi in regioni simili di apposizione grigio-bianca. L’aspetto sorprendente della lesione, che non poteva, si sosteneva, essere stato mancato dai precedenti patologi, ha dato sostegno all’idea che qualche nuovo fattore eziologico fosse all’opera dagli anni ’50 in poi. Alla fine ci si rese conto che si trattava di una conseguenza della “rivoluzione plastica” e della diffusa introduzione della fluidoterapia endovenosa in quel periodo.

Microscopicamente la lesione mostra degenerazione e perdita di oligodendrociti con conservazione degli assoni a meno che la lesione sia molto avanzata.

Questo autore non vede l’utilità di cambiare la terminologia di queste condizioni dalle descrittive “mielinolisi pontina centrale” e “mielinolisi extra-pontina” alla più vaga “sindromi da demielinizzazione osmotica”. Gli autori originali Adams, Victor e Mancall1 hanno coniato il termine mielinolisi pontina centrale dopo un’attenta riflessione. Viene data la localizzazione della lesione principale, dalla quale si possono dedurre le conseguenze neurologiche della lesione. Ho il sospetto che più di una volta la visualizzazione di una lesione al centro del ponte abbia innescato il riconoscimento della CPM da parte di un team clinico. Il termine demielinizzazione è stato deliberatamente evitato per distinguere questa condizione in cui la perdita di mielina avviene senza alcun infiltrato infiammatorio evidente dalla natura infiammatoria della sclerosi multipla.

Eziologia della CPM/EPM

Adams e colleghi1 sostenevano che poiché le lesioni erano simmetriche e costanti nella localizzazione, entrambe caratteristiche di malattie tossiche o metaboliche, l’eziologia era fondamentalmente biochimica. Non sono stati in grado di apprezzare il ruolo del sodio (Na+) perché quando questi pazienti sono stati raccolti (oltre 10 anni negli anni ’50) la misurazione degli elettroliti sierici non era di routine nella gestione clinica. L’unico disturbo elettrolitico che hanno notato nel loro documento originale era l’ipokaliemia, rilevata in un paziente come conseguenza di un cambiamento nell’ECG.

Tomlinson nel 1976 è generalmente accreditato con il suggerimento che la rapidità di correzione di Na+ era il fattore eziologico. Questo è stato seguito dal lavoro sugli animali di Laureno (nei cani) e Kleinschmidt-DeMasters e Norenberg (nei ratti) che hanno dimostrato in modo convincente che la velocità di correzione era il fattore causale chiave.4 Le lesioni nei cani sono praticamente identiche a quelle dei casi umani e il corso clinico e le manifestazioni sono identici. Il lavoro sugli animali è così convincente che si può considerare il fattore eziologico al di là di ogni dubbio. Per capire come succede dobbiamo capire cosa succede nell’iponatremia.

Modifiche fisiologiche nell’iponatremia e la sua correzione

Poiché l’acqua scorre liberamente attraverso la barriera emato-encefalica e le membrane cellulari, una caduta del sodio sierico (in assenza di un aumento compensativo di altri osmoli) causerà l’ingresso di acqua nelle cellule cerebrali e il conseguente gonfiore del cervello. Meccanismi di protezione entrano in gioco durante lo sviluppo dell’ipotonicità del siero in tutti i tipi di cellule per mantenere il volume cellulare, un processo definito “diminuzione del volume regolamentare”. Nel cervello, il primo meccanismo protettivo ad agire precede questo processo ed è la forzatura del fluido interstiziale ricco di sodio nel liquido cerebrospinale (CSF) come risultato della pressione idrostatica.5,6 Nel ratto questo avviene entro pochi minuti. Nelle ore successive si perde potassio, e questo è massimo dopo 24 ore. La perdita massima di cationi che si verifica è del 18%, ma questo porrebbe un limite teorico all’iponatremia sopravvivibile a 103 mmol/l se la perdita di ioni inorganici fosse l’unico meccanismo disponibile, e i ratti, come l’uomo, possono sopravvivere a concentrazioni di Na+ inferiori a questo.

Si è capito che altri soluti contribuiscono e si tratta di osmoli organici (come il mioinisotolo, la taurina e il glutammato) che vengono persi in un giorno o in pochi giorni, rendendo la cellula isotonica rispetto al liquido extracellulare e mantenendo il volume cellulare. Gli studi sui ratti suggeriscono che questo processo è completo in 48 ore (e quindi la definizione operativa di iponatremia acuta o cronica). I canali ionici coinvolti negli spostamenti elettrolitici nella prima fase del cambiamento di volume sono un’area di ricerca attiva.7 Quelli coinvolti nella regolazione del volume allo stato stazionario – il “meccanismo di equilibrio pompa-perdita” – sono diversi da quelli coinvolti nella “diminuzione regolamentare del volume” in risposta alla sfida ipotonica così come dall'”aumento regolamentare del volume” coinvolto nella sfida ipertonica.

Sono state calcolate le proporzioni relative del contributo degli osmoliti organici e inorganici coinvolti nella diminuzione del volume di regolazione nei topi. Il più significativo è il potassio (29%), seguito dal cloruro (19%); gli aminoacidi (di cui taurina, glutammina, glutammato, aspartato e glicina sono particolarmente significativi) contribuiscono per il 15%. Il sodio è solo il quarto più significativo (13%). Altri osmoliti organici contribuiscono al resto.

Correzione dell’iponatremia

Il riaccumulo degli elettroliti persi in risposta a un ambiente ipertonico non è lo stesso processo “al contrario” della loro perdita nell’adattamento all’iponatremia cronica.

Una volta che gli spostamenti di ioni inorganici sono stati esauriti, se il tasso di aumento della tonicità è più veloce del tasso al quale gli osmoli organici possono essere sintetizzati e/o trasportati nella cellula, la cellula si restringe. Sembra che gli oligodendrociti siano particolarmente vulnerabili alla morte, presumibilmente per la perdita di volume. È forse qui che lo stato nutrizionale del paziente gioca la sua parte, compromettendo la capacità di rigenerare gli osmoli organici. Al momento non siamo in grado di valutare questa capacità, e quindi non è realmente possibile determinare una soglia di variazione che possa essere garantita come universalmente sicura. Le raccomandazioni per tassi sicuri di aumento di Na+ sono basate su modelli animali e serie pubblicate di CPM.

È con un senso di inevitabilità che si legge di un ruolo dell’apoptosi suggerito in qualsiasi malattia. È ben stabilito, tuttavia, che il restringimento fisico persistente delle cellule indotto dallo stress ipertonico porta alla morte cellulare in una varietà di tipi di cellule. Gli oligodendrociti sono particolarmente vulnerabili all’apoptosi in una serie di stati patologici – un esempio particolarmente eclatante è il danno cerebrale ipossico nei neonati. C’è infatti una certa evidenza per l’apoptosi nella MCC. In uno studio necroscopico del rapporto tra marcatori pro- e anti-apoptotici, sembra esserci stato uno spostamento a favore dell’apoptosi negli oligodendrociti (i marcatori di morte legati all’apoptosi – recettore di morte 3, Bax e Bak – hanno tutti mostrato modesti aumenti).8 È intrigante notare che l’apoptosi recluta un particolare canale del potassio (il canale del potassio a due pori) che è usato per la regolazione omeostatica del volume. È possibile che lo stress osmotico attraverso l’attivazione di questi canali ionici porti all’innesco involontario della cascata apoptotica?

Gestione dell’iponatremia

“Dannati se lo facciamo, dannati se non lo facciamo” era il parere di un autore in un eccellente articolo di revisione sulla gestione dell’iponatremia, riferendosi al dilemma della correzione rapida contro quella lenta.5 Altri hanno discusso la gestione dell’iponatremia in una revisione critica.9 Essi sottolineano che non si può risolvere questo dilemma di gestione bilanciando l’incidenza della CPM in quelli trattati rapidamente con la mortalità dell’edema cerebrale iponatremico trattato “troppo lentamente”, poiché non si sa se i pazienti di quest’ultimo gruppo sarebbero sopravvissuti con un trattamento rapido; potrebbero infatti essere stati irrecuperabili. Solo due dei 200 casi esaminati in letteratura di CPM si sono verificati come conseguenza di una rapida correzione dell’iponatremia acuta sviluppatasi dopo l’ammissione in ospedale, entrambi in pazienti post-prostatectomia che avevano avuto un’infusione vescicale di glicina ed entrambi iperammoniemici.

È esperienza comune dei medici generici che la rapidità di aumento della concentrazione di Na+ entro il primo giorno di trattamento, anche quando si evita la soluzione salina ipertonica, e con ogni intenzione di sorvegliare un aumento graduale di Na+, può essere sorprendentemente grande: la concentrazione di Na+ sembra “scappare”. Questo succede anche nei modelli animali.

Mortalità dell’iponatremia grave

Nella maggior parte delle serie la mortalità da iponatremia grave è tra il 40-50%. Alcune serie, in particolare in sottogruppi selezionati, come quelli nell’unità di terapia intensiva (ITU), hanno una mortalità più bassa ma ancora significativa di circa il 10-20%.

Questo alto tasso di mortalità ha portato alcuni autori a sostenere che la mortalità è aumentata dalla correzione lenta e che la questione è quella di “bilanciare” questa mortalità contro il rischio di indurre la CPM/EPM. Le loro conclusioni hanno incontrato, tuttavia, una notevole controversia.4,6,9 La logica di questa argomentazione è stata contestata in quanto non si può presumere che una rapida correzione di una grave iponatremia sintomatica in un paziente porterà alla guarigione – molti di questi pazienti sono già cerebralmente morti a causa dell’edema cerebrale al momento della presentazione, e al di là del salvataggio, comunque vengano gestiti.

Valutazione della causa dell’iponatremia

Non è raro che la causa dell’iponatremia rimanga un po’ oscura nel momento in cui si cerca una consultazione neurologica.

Pseudoiponatremia

La pseudoiponatremia è un problema che non è del tutto scomparso nel Regno Unito. Se una fase non acquosa significativa è inclusa nel volume di siero campionato, il risultato di Na+ sarà diluito di conseguenza. Vale la pena discuterne con il suo MLSO; nel nostro ospedale l’analizzatore di gas sanguigni ha un elettrodo di misurazione diretta di Na+, che può aggirare il problema. È classicamente descritto negli stati iperlipidemici, essendo l’ipertrigliceridemia il fattore importante, e nel mieloma multiplo (la somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa ha il potenziale per simulare questo)

Sindrome di ADH inappropriato (SIADH)

Questo può essere sovra-diagnosticato. In una serie retrospettiva di pazienti ricoverati con grave iponatremia, raramente è stata controllata l’osmolalità delle urine o il sodio urinario, ed “è difficile vedere come la causa dell’iponatremia possa essere chiaramente stabilita”. Essenziale per la diagnosi è l’euvolemia, la funzione renale normale e l’assenza di ipotiroidismo o ipoadrenalismo di Addison.

Scarico salino cerebrale

Questo si verifica più caratteristicamente con l’emorragia subaracnoidea. La sua esistenza è sempre stata un po’ controversa

Trattamento dell’iponatremia acuta

La conseguenza benigna della correzione rapida dell’iponatremia acuta è illustrata da un rapporto retrospettivo sulla mancanza di qualsiasi sequela della correzione rapida dell’iponatremia acuta sintomatica grave in 27 episodi tra 13 pazienti con polidipsia psicogena.10 Nonostante i rapidi e grandi aumenti del sodio sierico, nessuno dei pazienti aveva sequele neurologiche. La difficoltà nella pratica clinica è che è estremamente difficile valutare la cronicità dell’iponatremia nel paziente ricoverato con grave iponatremia, così che se c’è qualche dubbio si dovrebbe presumere che l’iponatremia sia cronica piuttosto che acuta.

Trattamento dell’iponatremia cronica

La maggior parte degli autori sembra essere d’accordo che la correzione dell’iponatremia acuta possa essere rapida; per l’iponatremia cronica le raccomandazioni hanno mostrato una tendenza evidente (tabelle 3 e 4, fig 4). La discussione con i colleghi suggerisce che la cifra di non più di 10 mmol/l/giorno è la cifra di “consenso” che la maggior parte dei neurologi si porta in testa. La raccomandazione più recente è di non superare gli 8 mmol/l/giorno. Alcuni suggeriscono di stabilizzare il paziente in un lieve stato iponatremico dopo la correzione iniziale. Laureno e Karp suggeriscono che “può essere impossibile definire un livello di correzione che sia sempre completamente privo di rischi”. This problem is compounded as the treating physician has only indirect control over the rate of Na+ rise which may correct faster despite their best intentions.

There is no better example of the axiom that disorders of a metabolic nature should be treated at a rate commensurate with the rate at which they have developed. One should probably include any potassium (K+) correction in the total daily correction. La correzione in concentrazioni ipernatraemiche dovrebbe essere assolutamente evitata: perché aggiungere l’insulto al danno?

Altre eziologie metaboliche

L’ipernatremia era già stata riportata in associazione con la CPM prima di uno studio di riferimento su pazienti ustionati con CPM che ha stabilito fermamente l’ipernatremia come associazione.

La ipokaliemia è stata riportata come possibile fattore scatenante. Tuttavia, poiché a priori, anche il più basso K+ sierico compatibile con la vita non può produrre uno spostamento molto significativo dell’osmolalità effettiva, non ha ricevuto l’attenzione che potrebbe meritare. Una revisione dei casi pubblicati nel 1994, in cui sono stati forniti i valori di Na+ e K+, ha trovato che 66 dei 74 casi riportati erano ipocaliemici.11

Il significato di altri elettroliti è meno certo: sono state proposte associazioni con ipofosfatemia, magnesio e terapia con litio, ma in tutti i casi o era presente iponatremia o il Na+ non era misurato all’inizio della malattia.