Ocella

AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione “PRECAUZIONI”

PRECAUZIONI

Disordini tromboembolici e altri problemi vascolari

Smettere OCELLA se si verifica un evento trombotico arterioso o venoso (TEV).

In base alle informazioni attualmente disponibili su OCELLA, i COC contenenti DRSP possono essere associati a un rischio maggiore di tromboembolia venosa (TEV) rispetto ai COC contenenti il progestinico levonorgestrel o alcuni altri progestinici. Gli studi epidemiologici che hanno confrontato il rischio di TEV hanno riportato che il rischio varia da nessun aumento a un aumento di tre volte. Prima di iniziare l’uso di OCELLA in una nuova utilizzatrice di COC o in una donna che sta passando da un contraccettivo che non contiene DRSP, considerare i rischi e i benefici di un COC contenente DRSP alla luce del suo rischio di TEV. I fattori di rischio noti per VTE includono il fumo, l’obesità e la storia familiare di VTE, oltre ad altri fattori che controindicano l’uso di COC.

Un certo numero di studi hanno confrontato il rischio di VTE per gli utenti di Yasmin (che contiene 3 mg di DRSP e 0,03 mg di EE) al rischio per gli utenti di altri COC, compresi i COC contenenti levonorgestrel. Quelli che sono stati richiesti o sponsorizzati dalle agenzie di regolamentazione sono riassunti nella Tabella 1.

Tabella 1: Stime (Hazard Ratios) del rischio di tromboembolia venosa nelle attuali utilizzatrici di Yasmin rispetto alle utilizzatrici di contraccettivi orali che contengono altri progestinici

Studio epidemiologico (Autore, Anno di pubblicazione) Popolazione studiata	Prodotto comparatore (tutti sono COC a basso dosaggio; con ≤ 0.04 mg of EE)	Hazard Ratio (HR) (95% CI)
i3 Ingenix (Seeger 2007) Initiators, including new users*	All COCs available in the US during the conduct of the study†	HR: 0.9 (0.5-1.6)
EURAS (Dinger 2007) Initiators, including new users*	All COCs available in Europe during the conduct of the study‡	HR: 0.9 (0.6-1.4)
	Levonorgestrel/EE	HR: 1.0 (0.6-1.8)
“FDA-funded study” (2011) New users*	Other COCs available during the course of the study§	HR: 1.8 (1.3-2.4)
	Levonorgestrel/0.03 mg EE	HR: 1.6 (1.1-2.2)
All users (i.e., inizio e continuazione dell’uso della contraccezione ormonale combinata dello studio)	Altri COC disponibili durante il corso dello studio§	HR: 1.7 (1.4-2.1)
	Levonorgestrel/0.03 mg EE	HR: 1.5 (1.2-1.8)
*”Nuovi utenti” – nessun uso di contraccezione ormonale combinata per almeno i 6 mesi precedenti †Include COC a basso dosaggio contenenti i seguenti progestinici: norgestimate, norethindrone, levonorgestrel, desogestrel, norgestrel, medroxyprogesterone, o etinodiolo diacetato ‡Include COC a basso dosaggio contenenti i seguenti progestinici: levonorgestrel, desogestrel, dienogest, clormadinone acetato, gestodene, ciproterone acetato, norgestimate o norethindrone §Include COC a basso dosaggio contenenti i seguenti progestinici: norgestimato, noretindrone o levonorgestrel

In aggiunta a questi “studi normativi”, sono stati condotti altri studi di vario tipo. Nel complesso, ci sono due studi prospettici di coorte (vedi Tabella 1): lo studio di sicurezza post-approvazione statunitense Ingenix , lo studio europeo di sicurezza post-approvazione EURAS (European Active Surveillance Study) . Un’estensione dello studio EURAS, il Long-Term Active Surveillance Study (LASS), non ha arruolato ulteriori soggetti, ma ha continuato a valutare il rischio di TEV. Ci sono tre studi di coorte retrospettivi: uno studio negli Stati Uniti finanziato dalla FDA (vedi Tabella 1), e due dalla Danimarca. Ci sono due studi caso-controllo: l’analisi dello studio olandese MEGA e lo studio caso-controllo tedesco. Ci sono due studi caso-controllo annidati che hanno valutato il rischio di TEV idiopatico non fatale: lo studio PharMetrics e lo studio GPRD . I risultati di tutti questi studi sono presentati nella Figura 1.

Figura 11: Rischio di TEV con Yasmin rispetto ai COC contenenti LNG (rischio corretto#)

I rapporti di rischio visualizzati su scala logaritmica; rapporto di rischio < 1 indica un rischio inferiore di TEV per DRSP, > 1 indica un rischio aumentato di TEV per DRSP.
*Comparatore “Altri COC”, compresi i COC contenenti LNG
† Il LASS è un’estensione dello studio EURAS
#Alcuni fattori di aggiustamento sono indicati da lettere apicali: a) fumo pesante attuale, b) ipertensione, c) obesità, d) storia familiare, e) età, f) BMI, g) durata d’uso, h) storia di TEV, i) periodo di inclusione, j) anno solare, k) istruzione, l) durata d’uso, m) parità, n) malattia cronica, o) farmaci concomitanti, p) fumo, q) durata dell’esposizione, r) sito

(Riferimenti: Ingenix 1, EURAS (European Active Surveillance Study) 2, LASS (Long-Term Active Surveillance Study), studio finanziato dalla FDA 3, danese 4, Danish re-analysis 5, MEGA study 6, German Case-Control study 7, PharMetrics 8, GPRD study 9)

Anche se i tassi assoluti di TEV sono aumentati per le utilizzatrici di contraccettivi ormonali rispetto alle non utilizzatrici, i tassi durante la gravidanza sono ancora maggiori, soprattutto nel periodo post-partum (vedi Figura 2). Il rischio di TEV nelle donne che usano i COC è stato stimato da 3 a 9 per 10.000 anni-donna. Il rischio di TEV è più alto durante il primo anno di utilizzo. I dati di un ampio studio prospettico di coorte sulla sicurezza di vari COC suggeriscono che questo aumento del rischio, rispetto a quello nelle non utilizzatrici di COC, è maggiore durante i primi 6 mesi di utilizzo del COC. I dati di questo studio sulla sicurezza indicano che il maggior rischio di TEV è presente dopo aver iniziato un COC o dopo aver ricominciato (dopo un intervallo senza pillola di 4 settimane o più) lo stesso o un diverso COC.

Il rischio di malattia tromboembolica dovuto ai contraccettivi orali scompare gradualmente dopo l’interruzione dell’uso del COC.

La figura 2 mostra il rischio di sviluppare un TEV per le donne che non sono incinte e non usano contraccettivi orali, per le donne che usano contraccettivi orali, per le donne incinte e per le donne nel periodo post-partum. Per mettere il rischio di sviluppare un TEV in prospettiva: Se 10.000 donne che non sono incinte e non usano contraccettivi orali sono seguite per un anno, tra 1 e 5 di queste donne svilupperanno un TEV.

Figura 22: Probabilità di sviluppare un TEV

Se possibile, interrompere OCELLA almeno 4 settimane prima e fino a 2 settimane dopo un intervento chirurgico importante o altri interventi chirurgici noti per l’elevato rischio di tromboembolia.

Iniziare OCELLA non prima di 4 settimane dopo il parto, nelle donne che non stanno allattando. Il rischio di tromboembolia post-partum diminuisce dopo la terza settimana post-partum, mentre il rischio di ovulazione aumenta dopo la terza settimana post-partum.

L’uso dei COC aumenta anche il rischio di trombosi arteriose come ictus e infarti miocardici, soprattutto nelle donne con altri fattori di rischio per questi eventi.

I COC hanno dimostrato di aumentare sia il rischio relativo che quello attribuibile di eventi cerebrovascolari (ictus trombotici ed emorragici), anche se, in generale, il rischio è maggiore tra le donne anziane (>35 anni di età), ipertese e fumatrici. I COC aumentano anche il rischio di ictus nelle donne con altri fattori di rischio sottostanti. I contraccettivi orali devono essere usati con cautela nelle donne con fattori di rischio di malattie cardiovascolari.

Smettere OCELLA se c’è inspiegabile perdita della vista, proptosi, diplopia, papilledema, o lesioni vascolari retiniche. Valutare immediatamente la trombosi della vena retinica.

Iperkalemia

OCELLA contiene 3 mg del progestinico DRSP, che ha attività anti-mineralocorticoide, compreso il potenziale di iperkalemia in pazienti ad alto rischio, paragonabile ad una dose di 25 mg di spironolattone. OCELLA è controindicato in pazienti con condizioni che predispongono all’iperkaliemia (cioè, insufficienza renale, insufficienza epatica e insufficienza surrenale). Le donne che ricevono quotidianamente un trattamento a lungo termine per condizioni croniche o malattie con farmaci che possono aumentare la concentrazione di potassio nel siero devono avere la loro concentrazione di potassio nel siero controllata durante il primo ciclo di trattamento. I farmaci che possono aumentare la concentrazione di potassio nel siero includono gli ACE-inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina-II, i diuretici risparmiatori di potassio, l’integrazione di potassio, l’eparina, gli antagonisti dell’aldosterone e i FANS. Considerare il monitoraggio della concentrazione di potassio nel siero in pazienti ad alto rischio che assumono un forte inibitore del CYP3A4 a lungo termine e in concomitanza. I forti inibitori del CYP3A4 includono antifungini azolici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo), inibitori della proteasi HIV/HCV (ad es, indinavir, boceprevir), e claritromicina.

Carcinoma del seno e degli organi riproduttivi

Le donne che attualmente hanno o hanno avuto un cancro al seno non devono usare OCELLA perché il cancro al seno è un tumore ormonalmente sensibile. Anche se alcuni studi passati hanno suggerito che i COC potrebbero aumentare l’incidenza del cancro al seno, studi più recenti non hanno confermato tali risultati.

Alcuni studi suggeriscono che i COC sono associati ad un aumento del rischio di cancro alla cervice o di neoplasia intraepiteliale. Tuttavia, c’è controversia sulla misura in cui questi risultati possono essere dovuti a differenze nel comportamento sessuale e ad altri fattori.

Malattia del fegato

Continuare OCELLA se si sviluppa ittero. Gli ormoni steroidei possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con funzione epatica compromessa. Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono rendere necessaria l’interruzione dell’uso del COC fino a quando i marcatori della funzione epatica non ritornano alla normalità e la causalità del COC è stata esclusa.

Gli adenomi epatici sono associati all’uso del COC. Una stima del rischio attribuibile è di 3,3 casi/100.000 utilizzatori di COC. La rottura degli adenomi epatici può causare la morte per emorragia intra-addominale.

Gli studi hanno dimostrato un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma epatocellulare nelle utilizzatrici di COC a lungo termine (>8 anni). Tuttavia, il rischio attribuibile di cancro al fegato nelle utilizzatrici di COC è inferiore a un caso per milione di utilizzatrici.

La colestasi legata ai contraccettivi orali può verificarsi in donne con una storia di colestasi legata alla gravidanza. Le donne con una storia di colestasi legata al COC possono avere la condizione che si ripresenta con l’uso successivo del COC.

Rischio di innalzamento degli enzimi epatici con il trattamento concomitante dell’epatite C

Durante gli studi clinici con il regime farmacologico di combinazione dell’epatite C che contiene ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza dasabuvir, innalzamenti delle ALT superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN), inclusi alcuni casi superiori a 20 volte l’ULN, sono stati significativamente più frequenti nelle donne che usano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i COC. Interrompere Ocella prima di iniziare la terapia con il regime di combinazione ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza dasabuvir. Ocella può essere ricominciato circa 2 settimane dopo il completamento del trattamento con il regime di combinazione di farmaci per l’epatite C.

Alta pressione sanguigna

Per le donne con ipertensione ben controllata, monitorare la pressione sanguigna e interrompere OCELLA se la pressione sanguigna aumenta significativamente. Le donne con ipertensione non controllata o ipertensione con malattia vascolare non devono usare i COC.

È stato riportato un aumento della pressione sanguigna nelle donne che assumono COC, e questo aumento è più probabile nelle donne più anziane e con una lunga durata di utilizzo. L’incidenza dell’ipertensione aumenta con l’aumentare della concentrazione di progestinico.

Malattia della cistifellea

Gli studi suggeriscono un piccolo aumento del rischio relativo di sviluppare una malattia della cistifellea tra le utilizzatrici di COC.

Effetti metabolici di carboidrati e lipidi

Monitorare attentamente le donne prediabetiche e diabetiche che stanno prendendo OCELLA. I COC possono diminuire la tolleranza al glucosio in modo correlato alla dose.

Considerare una contraccezione alternativa per le donne con dislipidemia incontrollata. Una piccola percentuale di donne avrà cambiamenti avversi dei lipidi durante l’assunzione di COC.

Le donne con ipertrigliceridemia, o con una storia familiare della stessa, possono essere ad aumentato rischio di pancreatite quando usano COC.

Mal di testa

Se una donna che assume OCELLA sviluppa nuovi mal di testa che sono ricorrenti, persistenti o gravi, valutare la causa e interrompere OCELLA se indicato.

Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania durante l’uso del COC (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può essere un motivo per interrompere immediatamente il COC.

Irregolarità del sanguinamento

Il sanguinamento non programmato (breakthrough o intraciclico) e lo spotting si verificano talvolta in pazienti che assumono COC, specialmente durante i primi tre mesi di utilizzo. Se il sanguinamento persiste o si verifica dopo cicli precedentemente regolari, controllare le cause come la gravidanza o la malignità. Se la patologia e la gravidanza sono escluse, le irregolarità di sanguinamento possono risolversi nel tempo o con il passaggio a un COC diverso.

I dati di dieci studi clinici sull’efficacia contraccettiva (N=2.467) mostrano che la percentuale di donne che hanno assunto OCELLA e hanno avuto sanguinamenti non programmati è diminuita nel tempo dal 12% al ciclo 2 al 6% (ciclo 13). Un totale di 24 soggetti su 2.837 negli studi OCELLA (<1%) ha interrotto a causa di problemi di sanguinamento. Questi sono descritti come metrorragia, emorragia vaginale, menorragia, sanguinamento da sospensione anormale e menometrorragia.

La durata media degli episodi di sanguinamento programmati nella maggior parte dei soggetti (86%-88%) era di 4-7 giorni. Le donne che usano OCELLA possono sperimentare l’assenza di sanguinamento da sospensione, anche se non sono incinte. Sulla base dei diari dei soggetti dagli studi di efficacia contraccettiva, durante i cicli 2-13, l’1-11% delle donne per ciclo non ha sperimentato sanguinamento da sospensione. Alcune donne possono incontrare amenorrea post-pillola o oligomenorrea, specialmente quando tale condizione era preesistente.

Se il sanguinamento da sospensione non si verifica, considerare la possibilità di una gravidanza. Se la paziente non ha rispettato lo schema di dosaggio prescritto (ha saltato una o più compresse attive o ha iniziato a prenderle un giorno più tardi del dovuto), considerare la possibilità di una gravidanza al momento della prima mestruazione mancata e prendere le misure diagnostiche appropriate. Se la paziente ha aderito al regime prescritto e manca due periodi consecutivi, escludere la gravidanza.

Uso di CC prima o durante l’inizio della gravidanza

Estesi studi epidemiologici non hanno rivelato un aumento del rischio di difetti di nascita nelle donne che hanno usato contraccettivi orali prima della gravidanza. Gli studi, inoltre, non suggeriscono un effetto teratogeno quando i COC vengono assunti inavvertitamente durante l’inizio della gravidanza, in particolare per quanto riguarda le anomalie cardiache e i difetti di riduzione degli arti.

La somministrazione di contraccettivi orali per indurre il sanguinamento da sospensione non deve essere usata come test di gravidanza.

Depressione

Le donne con una storia di depressione devono essere attentamente osservate e OCELLA deve essere interrotto se la depressione si ripresenta in modo grave.

Interferenza con i test di laboratorio

L’uso dei COC può modificare i risultati di alcuni test di laboratorio, come i fattori di coagulazione, i lipidi, la tolleranza al glucosio e le proteine di legame. Le donne in terapia sostitutiva dell’ormone tiroideo possono aver bisogno di dosi aumentate di ormone tiroideo perché le concentrazioni sieriche di globulina legante la tiroide aumentano con l’uso dei COC.

DRSP causa un aumento dell’attività della renina plasmatica e dell’aldosterone plasmatico indotto dalla sua lieve attività antimineralocorticoide.

Monitoraggio

Una donna che sta assumendo COC deve fare una visita annuale con il suo fornitore di assistenza sanitaria per un controllo della pressione sanguigna e per altre cure indicate.

Altre condizioni

Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o esacerbare i sintomi di angioedema. Il cloasma può occasionalmente verificarsi, soprattutto nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l’assunzione dei COC.

Informazioni per la consulenza ai pazienti

Avvisare la paziente di leggere l’etichettatura approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PER I PAZIENTI).

• Consigliare le pazienti che il fumo di sigaretta aumenta il rischio di gravi eventi cardiovascolari derivanti dall’uso dei COC, e che le donne che hanno più di 35 anni e fumano non devono usare i COC.
• Consigliare alle pazienti che l’aumento del rischio di TEV rispetto alle non utilizzatrici di COC è maggiore dopo aver iniziato inizialmente un COC o dopo aver ricominciato (dopo un intervallo senza pillola di 4 settimane o più) lo stesso o un diverso COC.
• Consigliare alle pazienti le informazioni riguardanti il rischio di TEV con COC contenenti DRSP rispetto ai COC che contengono levonorgestrel o alcuni altri progestinici.
• Avvisare le pazienti che OCELLA non protegge dall’infezione da HIV (AIDS) e da altre malattie a trasmissione sessuale.
• Avvisare le pazienti sulle avvertenze e precauzioni associate ai COC.
• Avvisare le pazienti che OCELLA contiene DRSP. Il drospirenone può aumentare il potassio. I pazienti devono essere avvisati di informare il loro fornitore di assistenza sanitaria se hanno malattie renali, epatiche o surrenali perché l’uso di OCELLA in presenza di queste condizioni potrebbe causare gravi problemi di cuore e di salute. Devono anche informare il loro fornitore di assistenza sanitaria se sono attualmente in trattamento quotidiano e a lungo termine (FANS, diuretici risparmiatori di potassio, integrazione di potassio, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina-II, eparina o antagonisti dell’aldosterone) per una condizione cronica o se assumono forti inibitori del CYP3A4.
• Informare i pazienti che OCELLA non è indicato durante la gravidanza. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento con OCELLA, istruire la paziente a interrompere l’ulteriore assunzione.
• Consigliare i pazienti di prendere una compressa al giorno per bocca alla stessa ora ogni giorno. Istruire i pazienti su cosa fare nel caso in cui si perdano le pillole. Vedere la sezione “Cosa fare se si perdono le pillole” nell’etichetta per il paziente approvata dalla FDA.
• Consigliare alle pazienti di usare un metodo contraccettivo di riserva o alternativo quando gli induttori enzimatici sono usati con i COC.
• Consigliare alle pazienti che allattano o che desiderano allattare che i COC possono ridurre la produzione di latte materno. Questo è meno probabile che si verifichi se l’allattamento al seno è ben avviato.
• Consigliare a qualsiasi paziente che inizia i COC dopo il parto, e che non ha ancora avuto un periodo, di utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo fino a quando non ha assunto una compressa gialla per 7 giorni consecutivi.
• Consigliare alle pazienti che può verificarsi amenorrea. Escludere la gravidanza in caso di amenorrea in due o più cicli consecutivi.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

In uno studio di carcinogenicità orale di 24 mesi in topi dosati con 10 mg/kg/giorno DRSP da solo o 1 + 0.01, 3 + 0,03 e 10 + 0,1 mg/kg/giorno di DRSP ed EE, da 0,1 a 2 volte l’esposizione (AUC del DRSP) delle donne che assumevano una dose contraccettiva, si è registrato un aumento dei carcinomi della ghiandola harderiana nel gruppo che ha ricevuto la dose elevata di DRSP da solo. In uno studio simile in ratti a cui sono stati somministrati 10 mg/kg/giorno di DRSP da solo o 0,3 + 0,003, 3 + 0,03 e 10 + 0,1 mg/kg/giorno di DRSP ed EE, da 0,8 a 10 volte l’esposizione delle donne che assumono una dose contraccettiva, c’è stato un aumento dell’incidenza di feocromocitomi benigni e totali (benigni e maligni) della ghiandola surrenale nel gruppo che ha ricevuto la dose elevata di DRSP. Gli studi di mutagenesi per il DRSP sono stati condotti in vivo e in vitro e non è stata osservata alcuna prova di attività mutagena.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Non c’è un aumento minimo o nullo del rischio di difetti alla nascita nelle donne che usano inavvertitamente COC durante la prima gravidanza. Studi epidemiologici e meta-analisi non hanno riscontrato un aumento del rischio di difetti alla nascita genitali o non genitali (comprese anomalie cardiache e difetti di riduzione degli arti) in seguito all’esposizione a basse dosi di COC prima del concepimento o durante l’inizio della gravidanza.

La somministrazione di COC per indurre il sanguinamento da sospensione non deve essere usata come test per la gravidanza. I COC non devono essere usati durante la gravidanza per trattare un aborto minacciato o abituale.

Le donne che non allattano al seno possono iniziare i COC non prima di quattro settimane dopo il parto.

Madri che allattano

Quando possibile, consigliare alla madre che allatta di usare altre forme di contraccezione finché non ha svezzato il bambino. I COC contenenti estrogeni possono ridurre la produzione di latte nelle madri che allattano. Questo è meno probabile che si verifichi una volta che l’allattamento al seno è ben stabilito; tuttavia, può verificarsi in qualsiasi momento in alcune donne. Piccole quantità di steroidi contraccettivi orali e/o metaboliti sono presenti nel latte materno.

Dopo la somministrazione orale di OCELLA, circa lo 0,02% della dose di DRSP è stato escreto nel latte materno di donne postpartum entro 24 ore. Questo risulta in una dose massima giornaliera di circa 0,003 mg di DRSP in un neonato.

Uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia di OCELLA sono state stabilite in donne in età riproduttiva. Ci si aspetta che l’efficacia sia la stessa per le adolescenti postpuberali di età inferiore ai 18 anni e per le utenti di 18 anni e più. L’uso di questo prodotto prima del menarca non è indicato.

Uso geriatrico

OCELLA non è stato studiato in donne in postmenopausa e non è indicato in questa popolazione.

Pazienti con insufficienza renale

OCELLA è controindicato nei pazienti con insufficienza renale.

Nei soggetti con clearance della creatinina (CLcr) di 50-79 mL/min, le concentrazioni sieriche di DRSP erano comparabili a quelle di un gruppo di controllo con CLcr ≥ 80 mL/min. Nei soggetti con CLcr di 30-49 mL/min, le concentrazioni di DRSP nel siero erano in media del 37% superiori a quelle del gruppo di controllo. Inoltre, c’è la possibilità di sviluppare iperkaliemia nei soggetti con insufficienza renale il cui potassio sierico è nel range superiore di riferimento, e che stanno usando contemporaneamente farmaci che risparmiano il potassio.

Pazienti con insufficienza epatica

OCELLA è controindicato nei pazienti con malattia epatica. L’esposizione media a DRSP in donne con moderata compromissione epatica è circa tre volte superiore all’esposizione in donne con funzione epatica normale. OCELLA non è stato studiato in donne con grave insufficienza epatica.

Race

Nessuna differenza clinicamente significativa è stata osservata tra la farmacocinetica di DRSP o EE in donne giapponesi rispetto a quelle caucasiche.

1. Seeger, J.D., Loughlin, J., Eng, P.M., Clifford, C.R., Cutone, J., and Walker, A.M. (2007). Rischio di tromboembolia nelle donne che assumono etinilestradiolo/drospirenone e altri contraccettivi orali. Obstet Gynecol 110, 587-593.

2. Dinger, J.C., Heinemann, L.A., and Kuhl-Habich, D. (2007). La sicurezza di un contraccettivo orale contenente drospirenone: risultati finali dell’European Active Surveillance Study on oral contraceptives basati su 142.475 donne-anno di osservazione. Contraception 75, 344-354.

3. Contraccettivi ormonali combinati (CHC) e il rischio di endpoint cardiovascolari. Sidney, S. (autore principale) http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM277384.pdf, accesso 27 ottobre 2011.

4. Lidegaard, O., Lokkegaard, E., Svendsen, A.L., e Agger, C. (2009). Contraccezione ormonale e rischio di tromboembolia venosa: studio nazionale di follow-up. BMJ 339, b2890.

5. Lidegaard, O., Nielsen, L.H., Skovlund, C.W., Skjeldestad, F.E., e Lokkegaard, E. (2011). Rischio di tromboembolia venosa dall’uso di contraccettivi orali contenenti diverse dosi di progestinici ed estrogeni: Studio di coorte danese, 2001-9. BMJ 343, d6423.

6. van Hylckama Vlieg, A., Helmerhorst, F.M., Vandenbroucke, J.P., Doggen, C.J., and Rosendaal, F.R. (2009). Il rischio trombotico venoso dei contraccettivi orali, effetti della dose di estrogeni e del tipo di progestinico: risultati dello studio caso-controllo MEGA. BMJ 339, b2921.

7. Dinger, J., Assmann, A., Mohner, S., and Minh, T.D. (2010). Rischio di tromboembolia venosa e l’uso di contraccettivi orali contenenti dienogest e drospirenone: risultati di uno studio caso-controllo tedesco. J Fam Plann Reprod Health Care 36, 123-129.

8. Jick, S.S., and Hernandez, R.K. (2011). Rischio di tromboembolia venosa non fatale nelle donne che utilizzano contraccettivi orali contenenti drospirenone rispetto alle donne che utilizzano contraccettivi orali contenenti levonorgestrel: studio caso-controllo utilizzando i dati dei reclami degli Stati Uniti. BMJ 342, d2151.

9. Parkin, L., Sharples, K., Hernandez, R.K., e Jick, S.S. (2011). Rischio di tromboembolia venosa nelle utilizzatrici di contraccettivi orali contenenti drospirenone o levonorgestrel: studio caso-controllo annidato basato su UK General Practice Research Database. BMJ 342, d2139.