Oligodendrociti e cellule di Schwann
La funzione principale degli oligodendrociti e delle cellule di Schwann è la formazione della mielina. La mielina agisce come isolante dei segmenti assonali ed è un prerequisito per l’alta velocità di conduzione nervosa, fino a 200 m/secondo. L’associazione delle cellule gliali con gli assoni si trova anche negli invertebrati. Le cellule che inghiottono gli assoni, simili alle cellule Remak dei vertebrati, si trovano nella maggior parte degli invertebrati. La formazione della mielina da parte degli oligodendrociti e delle cellule di Schwann è filogeneticamente un’invenzione dei vertebrati circa 400 milioni di anni fa. Tutti i vertebrati, eccetto i pesci senza mascella (pesci selvatici e lamprede) hanno oligodendrociti. L’avvento della mielina nell’evoluzione ha favorito lo sviluppo dei vertebrati e in particolare del loro sistema nervoso. Anche la maggior parte dei neuroscienziati non apprezza l’importanza degli oligodendrociti per l’evoluzione dei vertebrati. Mentre sembra essere una conoscenza generale che con lo sviluppo evolutivo del cervello il numero di neuroni aumenta fino a 100 miliardi nell’uomo, non è così evidente che solo grazie alla mielina tutti questi neuroni possono essere interconnessi in modo complesso. Questo può essere facilmente illustrato dal seguente esempio. Per aumentare la velocità della conduzione nervosa una strategia è quella di formare la mielina, l’altra di aumentare il diametro dell’assone. Gli assoni giganti dei calamari hanno un diametro fino a 1 mm e raggiungono velocità di conduzione paragonabili a quelle degli assoni motori mielinizzati. Il nervo ottico umano ha circa 1 milione di assoni mielinizzati che conducono ad alta velocità. Una versione di assone gigante di calamaro con 1 milione di assoni di 1 mm di diametro ammonterebbe a un diametro di assone di 0,75 m. Se si considera che il cervello umano consiste fino al 50% di materia bianca, è evidente che l’alta connettività del cervello umano sarebbe impossibile senza la formazione di mielina.
Morfologia degli oligodendrociti
Tutti i tratti di materia bianca contengono oligodendrociti per formare mielina. Gli oligodendrociti si trovano però anche nella materia grigia. Mentre gli oligodendrociti sono molto conosciuti come le cellule che formano la mielina del sistema nervoso centrale, ci sono anche oligodendrociti che non sono direttamente collegati alla guaina mielinica. Questi oligodendrociti satellite si trovano di preferenza nella materia grigia e hanno funzioni finora sconosciute, forse servono a regolare l’omeostasi ionica in modo simile agli astrociti. Solo la retina del ratto, del topo e dell’uomo è priva di oligodendrociti mielinizzanti, la retina del coniglio e del pulcino sono entrambi parzialmente mielinizzati. Gli oligodendrociti che formano la mielina hanno diversi processi (fino a 40) che si collegano a un segmento di mielina. Ognuno di questi segmenti è lungo diverse centinaia di micrometri ed è anche chiamato internodo. I segmenti sono interrotti da strutture note come nodo di Ranvier che si estende per meno di 1 micron. Nel nodo, rispetto alla regione internodale, l’assone non è avvolto dalla mielina. L’estremità del segmento intermodale contiene più citoplasma e forma la cosiddetta ansa paranodale che crea delle giunzioni a setto con l’assone. Inoltre, i processi degli astrociti contattano la membrana assonale nella regione nodale.
Come gli astrociti, anche gli oligodendrociti sono interconnessi da giunzioni gap formate da connexine. Ci sono proteine connexin distinte per gli oligodendrociti rispetto agli astrociti. Le mutazioni nelle proteine connexin portano all’ipomielinizzazione e a patologie umane come leucodistrofie.
Lo sviluppo degli oligodendrociti
La formazione della mielina inizia nei roditori verso la nascita e si completa circa 2 mesi dopo la nascita. Nell’uomo inizia durante la seconda metà della vita fetale e comincia nel midollo spinale. Il suo picco di attività è nel primo anno postnatale mentre continua fino a 20 anni di età. Si nota generalmente che gli assoni più grandi formano una mielina più spessa. Durante lo sviluppo gli oligodendrociti nascono da precursori situati nella zona subventricolare come la zona subventricolare dei ventricoli laterali per il cervello o il quarto ventricolo per il cervelletto. Nel midollo spinale, gli oligodendrociti provengono dalle regioni ventrali del tubo neurale e nel nervo ottico migrano nel nervo dal terzo ventricolo. Sono le cellule precursori degli oligodendrociti che migrano verso la loro destinazione dove poi si differenziano in oligodendrociti più maturi. La proliferazione delle cellule progenitrici degli oligodendrociti è controllata da una serie di fattori di crescita rilasciati prevalentemente dai neuroni ma anche dagli astrociti come il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) o il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF). Inoltre, un orologio intrinseco sembra non solo contare la divisione cellulare, ma anche percepire il tempo. Così i meccanismi intrinseci e l’ambiente controllano la giusta quantità di oligodendrociti necessari per la mielinizzazione. Gli oligodendrociti prodotti in eccesso (cosa che avviene in condizioni normali) sono eliminati dall’apoptosi.
Le cellule progenitrici degli oligodendrociti, che possono ancora dare origine ad astrociti e oligodendrociti, non si trovano solo durante lo sviluppo, ma esistono anche nel cervello maturo e sono chiamate cellule precursori degli oligodendrociti adulti. Sono considerate una fonte di rimielinizzazione nelle malattie demielinizzanti come la sclerosi multipla. Ci sono un certo numero di marcatori distinti che aiutano a identificare queste cellule precursori come il fattore di trascrizione Olig-2 o il proteoglicano NG2. Queste cellule NG2 positive hanno recentemente attirato una notevole attenzione. Mentre hanno la capacità di svilupparsi in astrociti e oligodendrociti, il percorso principale sembra essere confinato al lignaggio degli oligodendrociti. Queste cellule precursori adulte sembrano interagire con gli assoni. Esprimono recettori per il glutammato e percepiscono l’attività dell’assone, che rilascia glutammato in modo dipendente dall’attività. Questo sembra essere un potenziale meccanismo per come gli assoni potrebbero controllare la differenziazione delle cellule progenitrici degli oligodendrociti.
Le cellule di Schwann
Le cellule di Schwann sono le controparti cellulari degli oligodendrociti nel sistema nervoso periferico. Come gli oligodendrociti, formano la guaina mielinica. In contrasto con gli oligodendrociti, ogni cellula di Schwann è associata a un solo segmento assonale. Mentre la struttura mielinica formata da oligodendrociti e cellule di Schwann ha un’ultrastruttura simile, non è composta da un identico insieme di proteine. Mentre la mielina centrale e quella periferica condividono la proteina di base della mielina, il sistema nervoso periferico manca della glicoproteina associata alla mielina o della proteolipide, ma esprime le proteine P0 e PMP22. Durante lo sviluppo, le cellule di Schwann derivano da cellule indifferenziate della cresta neurale in migrazione. Le cellule di Schwann immature producono cellule di Schwann mielinizzanti o non mielinizzanti. Queste ultime avvolgono vagamente diversi assoni senza formare mielina.
I corpi cellulari dei neuroni nei gangli sensoriali simpatici e parasimpatici sono circondati da cellule appiattite simili a guaine, note come cellule satellite. I terminali degli assoni in una giunzione neuromuscolare sono anche coperti da cellule gliali specializzate, cioè i glia terminali.
Le guaine mieliniche
La guaina mielinica è formata da un avvolgimento dell’assone da processi di cellule oligodendrocyte o Schwann. Il compartimento intracellulare è molto compresso e si estende per soli 30 Angström e appare al microscopio elettronico come una singola linea, chiamata linea densa maggiore. La superficie esterna del bilayer lipidico appare come una linea distinta separata dallo spazio extracellulare. Pertanto, questa è definita come la doppia linea intraperiodale. A causa di questa immensa compattazione, la mielina è puramente idratata e la sua massa secca contiene circa il 70% di lipidi e il 30% di proteine. Ci sono un certo numero di proteine altamente specifiche che si trovano solo nella mielina e sono necessarie per la formazione di questa struttura. Le principali proteine della mielina del sistema nervoso centrale sono la glicoproteina associata alla mielina (MAG), la proteina di base della mielina (MBP), la glicoproteina degli oligodendrociti mielinici (MOG), la proteolipidprotein (PLP)/DM20 e PMP22. Queste proteine sono prodotte esclusivamente dalle cellule che formano la mielina, cioè gli oligodendrociti nel sistema nervoso centrale o dalle cellule di Schwann nel sistema nervoso periferico e quindi servono come eccellenti marcatori per le cellule mielinizzanti. All’interno degli strati di mielina, ci sono delle specie di vie che contengono una spaziatura citoplasmatica chiamata incisure di Schmidt-Lantermann. Questi forniscono un supporto trofico per la mielina.
Non tutti gli assoni dei vertebrati sono mielinizzati, ma in generale, gli assoni più grandi di 1 micron sono mielinizzati. Studi recenti mostrano che gli assoni forniscono un segnale agli oligodendrociti che determinano lo spessore della guaina mielinica. Un importante meccanismo di segnalazione fornito dall’assone è attraverso il fattore di crescita neuregulin-1 che si lega alle tirosin-chinasi del recettore ErbB espresse dagli oligodendrociti. Un meccanismo di segnalazione simile esiste anche nelle cellule di Schwann. Questa interazione porta a un rapporto definito tra il diametro assonale e il diametro assonale più la guaina mielinica, il cosiddetto g-ratio che è di solito tra 0,6 e 0,7. È stato a lungo ipotizzato che le cellule mielinizzanti forniscono un supporto metabolico agli assoni. Si può ipotizzare che i prodotti glicolitici derivati dalla glia come il piruvato o il lattato siano rilasciati e assorbiti dall’assone. Questo può essere ancora più importante per il sistema nervoso periferico, poiché i metaboliti del soma dovrebbero essere trasportati per distanze di più di un metro nei grandi animali.
La mielina permette la conduzione nervosa saltatoria
Il nodo di Ranvier contiene un’alta densità di canali del sodio, che permette quella che è conosciuta come conduzione saltatoria (dalla parola latina ´saltare´ che significa ‘saltare’), cioè la generazione di potenziali d’azione solo al nodo. Così il potenziale d’azione è innescato solo al nodo, poi si diffonde passivamente e quindi rapidamente al nodo successivo dove viene generato il potenziale d’azione successivo. Così il potenziale d’azione salta da un nodo all’altro. Questo non è solo più veloce, ma consuma molta meno energia, poiché gli ioni di sodio si accumulano solo al nodo e lì devono solo essere trasportati indietro nello spazio extracellulare grazie all’attività della Na+/K+-ATPasi. Prima della formazione della mielina i canali del sodio sono distribuiti in modo casuale lungo la lunghezza dell’assone. Tuttavia, al momento dell’ensheathment gliale, i canali del sodio iniziano a formare gruppi sciolti nel sito, che più tardi diventerà il nodo di Ranvier. Successivamente, dopo la formazione della mielina compatta, i canali del sodio scompaiono dalla membrana sotto la guaina mielinica e si raggruppano solo nel nodo. Questo raggruppamento è promosso da interazioni proteiche tra la membrana cellulare mielinizzante e la membrana assonale che coinvolgono molecole di adesione cellulare come gliomedina, neurofascina e NCAM. I canali K+ sono meno strettamente concentrati nella regione nodale.
Cellule mielinizzanti e malattie
La malattia più frequente che coinvolge gli oligodendrociti è la sclerosi multipla. È causata da una perdita di mielina in aree definite del cervello e del midollo spinale e porta quindi a una compromissione della conduttanza assonale. Il recupero può avvenire grazie alla rimielinizzazione, ma spesso si verificano delle ricadute che portano a una neurodegenerazione continua. La causa principale della perdita di oligodendrociti è ancora sconosciuta. È evidente che la regione demielinizzata contiene cellule infiammatorie come linfociti e macrofagi infiltrati e microglia attivata. Queste cellule potrebbero potenziare o addirittura iniziare la cascata del danno. Altri disturbi mielinici ereditati del sistema nervoso centrale sono la malattia di Pelizaeus-Merzbacher e le malattie simili a Pelizaeus-Merzbacher e altre forme di leucodistrofie. La maggior parte delle patologie geneticamente determinate sono associate a mutazioni nelle proteine mieliniche o nelle connexine, le entità molecolari che formano le gap junctions. Analogamente al sistema nervoso centrale, le mutazioni nella mielina delle cellule di Schwann o nelle proteine di gap junction portano a neuropatie come la malattia di Charcot-Marie-Tooth. Questo rende evidente che la formazione di mielina periferica è anche essenziale per la sopravvivenza dei vertebrati.
Adattato da: Kettenmann H.; Verkhratsky A. (2011) Neuroglia – Living Nerve Glue, Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie 79: 588-597