Discussione
La melatonina, un derivato stretto della serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT), è un ormone che inizia il sonno negli esseri umani e un potente spazzino di radicali liberi. È più efficace di diverse vitamine ben note. La ghiandola pineale è la principale fonte di melatonina nella circolazione periferica, producendo melatonina in modo circadiano distinto, con livelli di picco che si verificano durante la notte. La melatonina è stata rilevata anche nelle cellule entero-endocrine (EE) della parete del tratto gastro-intestinale (GIT), dove questo indolo può agire tramite vie endocrine, paracrine e/o luminali attraverso recettori accoppiati a proteine G. In seguito alla pinealectomia, il ciclo luce/buio dei livelli plasmatici di melatonina scompare, mentre le sue concentrazioni ematiche diurne sono attenuate ma sostenute principalmente a causa del suo rilascio dal GIT, e quindi, una parte della melatonina ematica ha una fonte nel sistema digestivo, soprattutto durante il giorno.
Nel presente studio, il livello medio di melatonina era significativamente inferiore in tutti i pazienti rispetto al gruppo di controllo alla valutazione iniziale. Questa osservazione è in accordo con Klupiñska et al che hanno trovato che nei pazienti con GERD e ulcere duodenali ricorrenti, la concentrazione di melatonina era più bassa che nei soggetti sani e hanno concluso che la secrezione alta o relativamente corretta di melatonina è sufficiente per prevenire i cambiamenti peptici nella mucosa esofagea e duodenale. Inoltre, Bubenik et al. hanno dimostrato che i maiali con ulcere gastriche croniche mostravano contenuti più bassi di melatonina nella mucosa gastrica e nel sangue, suggerendo che queste ulcere spontanee hanno origine dalla carenza locale dell’indolo.
Tuttavia, Otsuka et al. hanno riportato che le lesioni gastriche acute indotte da stress nei ratti sono accompagnate da un aumento della melatonina nel plasma. La spiegazione proposta per l’aumento della melatonina è che la sua produzione aumenta sotto stimoli stressanti sia negli animali da esperimento che nell’uomo, come suggerito da Karasek e Winczyk.
Per gli scopi clinici, alcuni ricercatori misurano la concentrazione sierica di melatonina due volte, cioè alle 9.00 del mattino (periodo di luce) e alle 2.00 del mattino (periodo di buio) e le differenze nei modelli giorno/notte vengono prese in considerazione per la valutazione. Gli interessi degli gstroenterologi si sono concentrati principalmente sugli studi sulla secrezione notturna di melatonina. In altre indagini, la concentrazione di melatonina nel sangue è stata misurata in tre momenti: alle 22.00, alle 2.00 e alle 6.00 del mattino, come nel nostro studio, poiché durante queste ore l’influenza dell’assunzione di cibo sulla secrezione di entero-ormoni è trascurabile. D’altra parte, al momento di coricarsi i pazienti lamentano spesso sintomi ricorrenti di GERD che disturbano ampiamente il loro sonno. È stato anche notato che le dosi basse e alte di melatonina somministrate farmacologicamente sono state trovate con una tossicità molto bassa o nulla.
Lo studio attuale valuta anche il ruolo della melatonina, un farmaco antiulcera recentemente usato, dell’omeprazolo, un farmaco antiulcera ampiamente usato, e la combinazione di entrambi i farmaci nel trattamento della GERD. Abbiamo usato una melatonina orale a rilascio rapido alla dose di 3 mg/giorno per 4 e 8 settimane. Werbach ha trovato che la melatonina fino a 6 mg al momento di coricarsi può essere un trattamento efficace per GERD con meno e meno gravi effetti avversi. È stato trovato che il trattamento di GERD con melatonina, omeprazolo o entrambi era dipendente dalla durata. I pazienti trattati con melatonina per quattro settimane e i pazienti trattati con omeprazolo per quattro settimane hanno mostrato un miglioramento incompleto dei sintomi GERD. Questi risultati sono in accordo con Gavert e Harvey. Inoltre, nei pazienti trattati con melatonina per otto settimane e nei pazienti trattati con melatonina e omeprazolo per quattro settimane, c’è stato un miglioramento completo dei sintomi GERD come bruciore di stomaco e dolore epigastrico. Questi risultati erano in accordo con Pereira che ha riferito che l’integrazione alimentare contenente melatonina e L-triptofano, che è un substrato per la biosintesi della melatonina nei pazienti con GERD, ha portato a una notevole remissione dei sintomi GERD nella maggior parte dei pazienti trattati. La remissione clinica della GERD era paragonabile a quella ottenuta dal trattamento classico con omeprazolo. Si è concluso che la formulazione contenente melatonina o il suo precursore, il triptofano, promuove la regressione dei sintomi della GERD senza effetti collaterali e può essere utile nella terapia della GERD. La melatonina è stata anche studiata per alleviare la GERD. In un confronto testa a testa, i ricercatori hanno dato a 175 pazienti un trattamento standard con il farmaco da prescrizione omeprazolo, mentre 176 hanno ricevuto un integratore contenente melatonina, il suo precursore L-triptofano, e vitamine del gruppo B, per un periodo di trattamento di 40 giorni. Tutti i pazienti nel gruppo dell’integratore hanno riportato una completa regressione dei sintomi entro la fine dello studio, rispetto al solo 66% del gruppo trattato con il farmaco. Anche in questo caso, nessun effetto collaterale significativo è stato riportato nei pazienti integrati.
Anche se molti studi sono stati condotti per valutare il ruolo della melatonina nella GERD basandosi solo sul suo effetto nell’alleviare i sintomi della GERD, la revisione della letteratura ha mostrato che nessuno studio precedente si è basato su risultati endoscopici oltre al miglioramento clinico.
Nel presente studio, anche i segni sono stati migliorati, compresa la pressione dello sfintere esofageo inferiore (LES) (da 10 ± 1,58 e, 10,3 ± 1,68 mmHg nei pazienti pretrattati a 16,5 ± 0,6, e 14,1 ± 0,5 mmHg nei pazienti trattati con melatonina per 8 settimane e nei pazienti trattati con melatonina e omeprazolo per 4 settimane rispettivamente). Inoltre, la pressione residua (da 0,012 ± 0,52, e, 0,012 ± 0,44 nei pazienti pretrattati a 0,32 ± 0,013, e, 0,21 ± 0,016 mmHg pazienti trattati con melatonina per 8 settimane e pazienti trattati con melatonina e omeprazolo per 4 settimane rispettivamente). Inoltre, la durata di rilassamento (da 6,8 ± 0,12, e 6,8 ± 0,16 secondi nei pazienti pretrattati a 5,3 ± 0,12, e 5,8 ± 0,13 secondi nei pazienti trattati con melatonina per 8 settimane e pazienti trattati con melatonina e omeprazolo per 4 settimane rispettivamente), la % di rilassamento (da 86 ± 0.87, e 85 ± 1,58% nei pazienti pretrattati a 95 ± 0,9 e 90 ± 1,23% nei pazienti trattati con melatonina per 8 settimane e nei pazienti trattati con melatonina e omeprazolo per 4 settimane rispettivamente). Tuttavia, il pH, 5 cm sopra il livello del LES, era elevato da 2,3 ± 0,36, 2,1 ± 0,38 e 1,98 ± 0,37 nei pazienti pretrattati a 5,9 ± 0,65, 5,9 ± 0,48 e 6,1 ± 0,55 nei pazienti trattati con melatonina per 8 settimane, pazienti trattati con omeprazolo per 4 settimane e pazienti trattati con melatonina e omeprazolo per 4 settimane rispettivamente).
Si credeva che la melatonina proteggesse dalla GERD aumentando il flusso sanguigno e le molecole antinfiammatorie nella mucosa esofagea, prevenendo così un significativo danno esofageo. Tuttavia, Sener-Muratoglu et al. hanno precedentemente confrontato il meccanismo di protezione antiulcera e gastroduodenale di famotidina, omeprazolo e melatonina e i loro risultati hanno rivelato che i tre farmaci hanno un’azione protettiva gastroduodenale ma la famotidina e l’omeprazolo hanno effetti di riduzione dell’acidità gastrica (attività antisecrotoria) mentre la melatonina non ha effetti su questo parametro ma la famotidina e l’omeprazolo non erano efficaci come antiossidanti come la melatonina.
Tuttavia, altri hanno concluso che l’attività esofagoprotettiva della melatonina contro la GERD potrebbe essere legata all’effetto inibitorio di questo indolo sulla secrezione di acido gastrico e dovuta alla stimolazione del rilascio di gastrina, che potrebbe attenuare il reflusso gastro-esofageo attraverso la stimolazione dell’attività contrattile dello sfintere esofageo inferiore.
Nel presente studio, c’è stato un aumento significativo del pH con una diminuzione significativa del BAO e un aumento significativo della gastrina sierica dopo la terapia con melatonina rispetto ai livelli di pretrattamento. Mentre i pazienti trattati con omeprazolo da solo o in combinazione con la melatonina hanno mostrato un aumento significativo del pH e del livello di gastrina nel siero con una diminuzione significativa della BAO rispetto alla sola melatonina, tuttavia la terapia combinata ha mostrato un aumento non significativo della gastrina nel siero o della BAO rispetto all’omeprazolo da solo.
Questi effetti protettivi sono stati accompagnati da un graduale aumento dei livelli plasmatici di melatonina, suggerendo che la melatonina topica esercita un’azione protettiva locale sulla mucosa gastrica, agendo attraverso la circolazione dopo il suo assorbimento dall’intestino. I risultati del nostro studio hanno rivelato che la melatonina ha un ruolo nel miglioramento della GERD come rilevato nei pazienti trattati con melatonina per 8 settimane e nei pazienti trattati con melatonina e omeprazolo per 4 settimane. Nel frattempo, l’omeprazolo da solo ha un effetto migliore sull’acidità gastrica rispetto alla melatonina da sola, poiché il miglioramento clinico è iniziato alla quarta settimana di trattamento con omeprazolo ed è stato completato all’ottava settimana. D’altra parte, con la melatonina da sola il miglioramento è iniziato alla quarta settimana ed è stato completato all’ottava settimana di trattamento, ma è stato significativamente meno efficace dell’omeprazolo. Si è scoperto che la melatonina accelera il miglioramento clinico ed endoscopico quando è combinata con l’omeprazolo, poiché il miglioramento nella terapia combinata è stato completato in tempi più brevi (alla quarta settimana) senza un ulteriore aumento del livello di gastrina nel siero. I nostri risultati erano in accordo con Bandyopadhyay et al. che hanno dichiarato che la melatonina previene il danno gastrico e quando si confronta con i farmaci anti-ulcera già in commercio come la ranitidina e l’omeprazolo, la melatonina è risultata più efficace della ranitidina ma meno efficace dell’omeprazolo nella prevenzione dell’ulcera da stress. Hanno anche dimostrato che il co-trattamento della GERD con la melatonina ad una bassa dose aumenta sinergicamente l’efficacia dell’omeprazolo nel prevenire la lesione indotta dallo stress. Questo può essere importante, poiché dare omeprazolo a dosi più basse ridurrebbe la gravità dei loro effetti collaterali. Rieter et al. hanno riferito che la melatonina, se combinata con altri farmaci anti ulcera come l’omeprazolo, ha un effetto benefico in quanto accelera gli effetti curativi dell’omeprazolo e accorcia la durata del trattamento. Pertanto, la melatonina riduce gli effetti collaterali e aumenta l’efficacia dell’omeprazolo.