PMC

INTRODUZIONE

Negli studi interventistici, un sottoinsieme di partecipanti spesso non è conforme al protocollo. Queste “violazioni di protocollo” possono essere di vari tipi: Uno o più partecipanti per qualche motivo non ricevono i rispettivi interventi a cui erano stati randomizzati, ricevono inavvertitamente un intervento destinato all’altro braccio dello studio, ricevono un intervento concomitante proibito, o non sono disponibili per la valutazione dell’esito previsto a causa della perdita al follow-up o per un’altra ragione. Durante l’analisi dei risultati dello studio, il ricercatore è tentato di escludere tali partecipanti “non conformi”. La motivazione non è quella dell’inganno, ma dell’integrità, assicurando che i confronti siano fatti tra i partecipanti di ciascun braccio dello studio che hanno aderito rigorosamente al trattamento previsto, in modo da poter valutare la vera efficacia di un intervento sull’altro.

Tuttavia, nonostante l’apparente attrattiva di questo approccio, tale esclusione pone molteplici problemi. Questi includono:

1. Viola il principio della randomizzazione. In uno studio a 2 bracci, la randomizzazione assicura la comparabilità dei due gruppi, cioè l’equilibrio per i fattori confondenti o prognostici noti e sconosciuti, solo come sono stati originariamente randomizzati. Quando alcuni partecipanti di uno o di entrambi i gruppi vengono esclusi, i partecipanti rimanenti nei due gruppi non possono più essere considerati equilibrati. Il problema diventa più grande man mano che il numero di esclusioni aumenta

2. A volte, la non conformità è legata a un particolare intervento o alla gravità della malattia. Per esempio, l’incapacità di completare il trattamento programmato o la comparsa di effetti collaterali inaccettabili possono essere più frequenti nei pazienti con malattia grave. Inoltre, questi possono verificarsi più spesso nel braccio del trattamento attivo che in quello del placebo. Quindi, l’esclusione dei partecipanti che non completano il trattamento o il follow-up come previsto porterebbe all’esclusione differenziale dei pazienti con malattia grave nel gruppo trattato, con il gruppo residuo che difficilmente assomiglierà al gruppo originale ottenuto alla randomizzazione. Questo potrebbe far sembrare il trattamento migliore di quanto non sia in realtà

3. L’esclusione di partecipanti in uno o entrambi i gruppi, in particolare se il loro numero è grande, può portare a una significativa riduzione della dimensione del campione e quindi della potenza dello studio

4. Le esclusioni possono introdurre un bias. Spesso la decisione di escludere un particolare partecipante è controllata, almeno in una certa misura, dallo sperimentatore, che può essere tentato di escludere i pazienti che non stanno bene in un particolare braccio

5. Lo scopo di uno studio è quello di valutare la proporzione di persone in un gruppo che ci si può aspettare di beneficiare di un particolare trattamento. Coloro che non completano il trattamento non possono ovviamente aspettarsi di trarne beneficio. La proporzione di rispondenti tra coloro che completano il trattamento fornisce quindi una stima esagerata dell’effetto del trattamento – questo non riflette accuratamente l’effetto benefico che ci si può aspettare nella pratica clinica tra coloro a cui viene prescritto questo particolare trattamento.

Per ovviare (o minimizzare) questi problemi, si raccomanda di usare “l’analisi intention-to-treat (ITT)”. Il principio dell’analisi ITT è che tutti i partecipanti dovrebbero essere analizzati nel gruppo a cui erano stati randomizzati, cioè come se avessero ricevuto l’intervento che avrebbero dovuto ricevere, indipendentemente dal trattamento effettivamente ricevuto. Fisher definisce l’ITT come un’analisi che “include tutti i pazienti randomizzati nei gruppi a cui sono stati assegnati in modo casuale, indipendentemente dalla loro adesione ai criteri di ingresso, indipendentemente dal trattamento che hanno effettivamente ricevuto, e indipendentemente dal successivo ritiro dal trattamento o dalla deviazione dal protocollo.”

L’uso dell’analisi ITT assicura il mantenimento della comparabilità tra i gruppi come ottenuto attraverso la randomizzazione, mantiene la dimensione del campione ed elimina i bias. Inoltre, i risultati ottenuti in tale analisi rappresentano più da vicino la pratica clinica, trattando l'”efficacia” dell’intervento piuttosto che l'”efficacia”. Alla luce di questi vantaggi, l’ITT è oggi considerato uno standard di defacto per l’analisi degli studi clinici, anche se una scuola di pensiero minoritaria ritiene che questo approccio sia troppo conservativo.

Al contrario, l’analisi per-protocollo (PP) si riferisce all’inclusione nell’analisi solo di quei pazienti che hanno aderito strettamente al protocollo. L’analisi PP fornisce una stima della vera efficacia di un intervento, cioè tra coloro che hanno completato il trattamento come previsto. Tuttavia, come discusso sopra, i suoi risultati non rappresentano la situazione reale ed è probabile che mostri un effetto esagerato del trattamento.

Le linee guida CONSORT per la segnalazione di “studi randomizzati controllati a gruppi paralleli” raccomandano che entrambe le analisi ITT e PP dovrebbero essere riportate per tutti gli esiti previsti per consentire ai lettori di interpretare l’effetto di un intervento.

Naturalmente, ci sono alcune situazioni speciali. Per esempio, nei trial di non inferiorità, l’uso dell’analisi PP è considerato particolarmente importante. Una discussione dettagliata di questo esula dal campo di applicazione di questo articolo, ma sarà fatta in un successivo articolo di questa serie.

Uno studio randomizzato pubblicato recentemente sul New England Journal of Medicine ha confrontato l’introduzione precoce (braccio di intervento) rispetto a quella ritardata (braccio standard) di alimenti allergenici nella dieta dei bambini allattati al seno. L’esito primario era lo sviluppo di allergia a qualsiasi alimento tra 1 e 3 anni di età. I risultati dell’analisi ITT (1162 partecipanti) non hanno mostrato alcuna differenza tra i gruppi per l’esito primario (braccio di intervento: 32/567 contro braccio standard: 42/595 ; P = ns). Tuttavia, un’analisi PP (732 partecipanti) ha mostrato una frequenza significativamente più bassa di allergia alimentare nel braccio di intervento rispetto al braccio standard (5/208 vs 38/524 ; P = 0.01). È interessante notare che solo il 32% (208/652) dei partecipanti nel braccio di intervento ha aderito al protocollo rispetto all’88% (524/595) dei partecipanti nel braccio standard. The authors have offered several explanations for this lack of compliance. Importantly, and in our opinion rightly, they gave precedence to the results of the ITT analysis over those of the PP analysis, and concluded that “the trial did not show the efficacy of early introduction of allergenic foods.”