Caro Editore,
Il nostro gruppo e altri hanno utilizzato modelli preclinici in vitro e in vivo che evidenziano il potenziale beneficio terapeutico di PPARβ/δ come obiettivo nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Gli agonisti selettivi di PPARβ/δ inibiscono la crescita dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce vascolari arteriose polmonari e prevengono l’ipertrofia del cuore destro nei modelli di ratto della PAH. Un ulteriore lavoro pubblicato su Pulmonary Circulation ha stabilito il profilo trascrittomico e i percorsi associati all’attivazione di PPARβ/δ in un modello di bendaggio dell’arteria polmonare e di ipertrofia del cuore destro.1 Questi risultati e il fatto che il potenziamento di PPARβ/δ è legato all’aumento delle prestazioni degli esercizi di resistenza2 supportano l’idea che i farmaci che lavorano su questo percorso potrebbero essere benefici nella PAH. Tuttavia, c’è motivo di preoccupazione per quanto riguarda almeno un farmaco che attiva la PPARβ/δ, il GW501516, sviluppato dalla GlaxoSmithKline plc (GSK) nei primi anni 2000. Nonostante queste preoccupazioni e anche se non confermato negli esseri umani, dopo la pubblicazione di studi di esercizio di resistenza nei roditori, un mercato sotterraneo significativo si è sviluppato per GW501516 senza licenza (indicato anche come Endurobol o Cardarine) nel tentativo di migliorare le prestazioni atletiche umane.
Gli agonistiPPARβ/δ, compreso GW501516, sono stati sviluppati per il trattamento dell’iperlipidemia e di altre malattie cardiovascolari; un certo numero di studi clinici sono stati registrati su clinicaltrials.gov (NCT00388180, NCT00318617, NCT00158899, NCT00841217). Mentre i dati clinici a lungo termine non sono disponibili, GW501516 ha migliorato i profili lipidici in studi a breve termine nell’uomo.3-5 Tuttavia sono emerse preoccupazioni sulla sicurezza di GW501516 e potenzialmente di altri farmaci della classe. Di particolare rilevanza sono due abstract di GSK che mostrano che GW501516 causa il cancro nei ratti6 e nei topi7 dopo 104 settimane di dosaggio. Anche se nessuno di questi studi è stato pubblicato come documenti completi sottoposti a peer-review, questi abstract sono stati molto influenti. La sperimentazione di fase 4 (NCT00841217) è stata interrotta e sono stati emessi avvertimenti dalla World Anti-Doping Agency,8 Health Canada,9 e, più recentemente nell’aprile 2018, il GW501516 è stato classificato come sostanza velenosa in Australia.10 Il ruolo preciso di PPARβ/δ nel cancro, in particolare nell’uomo, rimane tuttavia poco chiaro, poiché continuano ad emergere rapporti che mostrano che gli agonisti possono aumentare o proteggere da diversi tipi di cancro.11
Nonostante queste controversie, PPARβ/δ rimane un target terapeutico potenzialmente importante per il futuro trattamento della PAH. Ora è necessario condurre ulteriori ricerche per comprendere appieno gli effetti collaterali cancerogeni (e di altro tipo) dei farmaci che attivano la PPARβ/δ prima che possano essere tradotti in terapie per il trattamento di malattie croniche a lungo termine come la PAH. In particolare, una volta che i percorsi dannosi possono essere distinti da quelli protettivi, sarebbe di grande interesse indagare se esistono o possono essere sviluppati modulatori selettivi che mirano specificamente alla PAH risparmiando qualsiasi attività pro-cancerogena.