Prognosi a lungo termine di sospetta miocardite e cardiomiopatia associata a infezione virale del tessuto miocardico: A Meta-Analysis of Cohort Studies

Abstract

Scopo. La miocardite e la cardiomiopatia impongono un notevole onere economico alla società. Molti studi hanno esaminato gli effetti di vari predittori sulla prognosi di queste malattie, come la funzione sistolica ventricolare sinistra, la velocità di filtrazione glomerulare della New York Heart Association, l’intervallo QT e la presenza di virus. Nel presente studio, abbiamo condotto una meta-analisi di studi di coorte per indagare il significato della presenza di virus nel tessuto miocardico sulla prognosi di queste malattie. Metodi. I database Embase, PubMed e Cochrane library sono stati ricercati per la letteratura pertinente che era stata pubblicata tra il 1 gennaio 1964 e il 14 agosto 2018. I criteri di inclusione erano pazienti di età superiore ai 18 anni, sospetta miocardite o cardiomiopatia dilatativa, biopsia miocardica accettata e rilevamento del virus nel tessuto miocardico. Risultati. In totale, 10 studi hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Questi studi hanno incluso 1006 pazienti con sospetta miocardite o cardiopatia idiopatica per i quali l’endpoint primario era la morte per tutte le cause, il trapianto di cuore o la riospedalizzazione per aritmia fatale e insufficienza cardiaca. Non c’è stata alcuna differenza significativa nella prognosi dei pazienti virus-positivi e virus-negativi con miocardite o cardiomiopatia dilatativa confermata dalla biopsia endomiocardica (EMB). Tuttavia, i pazienti virus-negativi hanno avuto una prognosi migliore dopo il trattamento non specifico (HR = 1,40, 95% CI = 1,06-1,86, ) e la biopsia ventricolare destra (HR = 2,08, 95% CI = 1,07-4,04, ). Conclusioni. La presenza di un virus non ha peggiorato la prognosi a lungo termine dei pazienti con sospetta miocardite o cardiomiopatia dilatativa. Tuttavia, i pazienti positivi al virus che non si sono sottoposti a un trattamento specifico o che sono stati sottoposti a biopsia del ventricolo destro hanno avuto una prognosi peggiore. Così, la diagnosi precoce della presenza di infezione virale nel miocardio migliorerà la prognosi dei pazienti.

1. Introduzione

L’applicazione della biopsia endomiocardica (EMB) ha dimostrato che alcune insufficienze cardiache nonischemiche sono associate alla malattia del miocardio, tra cui la miocardite e la cardiomiopatia dilatativa sono le più comuni. Anche se la patogenesi della cardiomiopatia nonischemica rimane poco chiara, è noto che queste malattie sono più comunemente causate da infezioni microbiche (ad esempio, i virus) e malattie autoimmuni, con fattori fisici e chimici (ad esempio, l’alcol) e gli effetti collaterali dei farmaci, anche contribuendo in misura minore.

È stato recentemente dimostrato che le popolazioni virali nel miocardio sono in costante evoluzione e la nostra comprensione dei processi fisiopatologici che portano alla malattia miocardica stanno gradualmente migliorando. In un confronto tra i pazienti prima e dopo il trattamento attraverso l’esecuzione di una seconda biopsia miocardica, Kuhl et al. hanno trovato che la funzione cardiaca ha mostrato un recupero maggiore nei pazienti che sono passati da virus-positivi a virus-negativi rispetto a quelli che hanno continuato ad essere virus-positivi, e quindi considerato che la persistenza del virus era un predittore della prognosi. Tuttavia, per quanto ne sappiamo, non c’è stata alcuna meta-analisi o revisione sistematica dell’impatto dei virus sulla prognosi della malattia miocardica e nessuna valutazione se i cardiomiociti contribuiscono alla valutazione degli esiti clinici.

Lo scopo di questo studio è stato quello di esaminare il ruolo dei virus nella miocardite e nella cardiomiopatia dilatativa, e di valutare se la presenza o l’assenza di virus ha un valore potenziale come predittore del tasso di sopravvivenza senza trapianto.

2. Materiali e metodi

2.1. Strategia di ricerca e criteri di selezione

Sono stati cercati in Embase studi di coorte, retrospettivi e non, relativi a sospetta miocardite o cardiomiopatia idiopatica, biopsia miocardica e individuazione di virus, pubblicati tra il 1 gennaio 1964 e il 14 agosto 2018, PubMed e nella biblioteca Cochrane utilizzando le parole chiave di ricerca “cardiomiopatia congestizia”, “cardiomiopatia dilatata”, “cardiomiopatia”, “miocardite”, “cardite”, “biopsia miocardica”, “biopsia endomiocardica”, “biopsie cardiache” e “biopsia del muscolo cardiaco”.” La ricerca della letteratura è stata intrapresa indipendentemente da due degli autori (Wen-Hao Chen e You-Sheng Guo) e le ricerche citazionali sono state fatte anche su articoli correlati per garantire una ricerca completa della letteratura. Il testo completo di ogni articolo recuperato è stato esaminato da due revisori (Huan-Ji Zhang e Dong-Hui Zhang) per determinare se lo studio soddisfa i criteri di inclusione (vedi sotto). Una revisione del testo completo e la selezione finale degli articoli da includere in questo studio è stata poi completata da uno degli autori (Wen-Hao Chen).

2.2. Criteri di inclusione ed esclusione

La ricerca doveva soddisfare i seguenti criteri per l’inclusione in questo studio: (1) studio di coorte; (2) pazienti di età superiore ai 18 anni con sospetta miocardite o cardiomiopatia dilatativa; (3) biopsia miocardica accettata e rilevazione di un virus nei tessuti miocardici.

Sono stati esclusi tutti gli studi che hanno soddisfatto uno o più dei seguenti criteri: (1) letteratura non inglese, riassunto di conferenza, o case report; (2) pazienti di età inferiore ai 18 anni, con malattia coronarica (stenosi coronarica > 50%) o senza biopsia miocardica; (3) trapianto di cuore o fattori di patogenesi chiari (es, amiloidosi cardiaca, cardiomiopatia peripartum, infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), lupus eritematoso sistemico); (4) nessun gruppo di controllo virus-negativo o incapacità di estrarre dati chiave. Se uno studio riportava sia la morte cardiovascolare che gli endpoint di morte per tutte le cause, il primo era preferito.

2.3. Valutazione della qualità

La scala Newcastle-Ottawa (NOS) è stata applicata a tutti gli studi che hanno soddisfatto i criteri di inclusione. La NOS valuta gli studi in base a tre elementi principali (selezione, comparabilità e risultati), che possono raggiungere punteggi massimi di 4, 2 e 3 stelle, rispettivamente, per dare un punteggio massimo complessivo di 9 stelle. Si ritiene generalmente che uno studio debba raggiungere un punteggio di >6 stelle per essere considerato di alta qualità. Il NOS è molto versatile e affidabile ed è spesso raccomandato per valutare la qualità degli studi di coorte dal Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 . Il processo di assegnazione del punteggio è stato completato da due degli autori (Dong-Hui Zhang e Huan-Ji Zhang). Quando c’era incoerenza nella valutazione della qualità, un altro autore (Wen-Hao Chen) ha deciso quale punteggio adottare.

2.4. Estrazione dei dati

I seguenti dati sono stati estratti da ciascuno degli articoli inclusi in questo studio: nome del primo autore, anno di pubblicazione, paese, disegno dello studio, periodo successivo, gruppi e numero di pazienti, età, diagnosi iniziale, metodi di rilevamento del virus e tipi di virus, risultati e qualsiasi informazione sulla qualità dell’articolo. I dati di sopravvivenza erano solitamente forniti come tasso di sopravvivenza libera da trapianto di cuore. Inoltre, l’hazard ratio (HR), il valore, la curva di sopravvivenza Kaplan-Meier e l’intervallo di confidenza al 95% (95% CI) sono stati ottenuti da articoli correlati. Quando i risultati dello stesso studio per un particolare fattore di rischio erano stati pubblicati in più di un manoscritto, è stato utilizzato l’articolo con i dati più completi o, se i dati erano gli stessi, sono stati utilizzati i risultati della pubblicazione più recente. Questo processo è stato completato da You-Sheng Guo.

2.5. Sintesi dei dati

I risultati sono presentati come il log hazard ratio (logHR) e l’errore standard (SE), che in alcuni casi possono essere estratti direttamente dagli articoli. Laddove non sono stati forniti dati specifici per l’HR e il 95% CI, il logHR e il SE sono stati calcolati estraendo le curve di sopravvivenza Kaplan-Meier utilizzando Engauge Digitizer versione 10.1 seguendo la guida software di Tierney.

L’eterogeneità è stata definita come o . Un modello a effetti fissi può essere usato dove non viene rilevata alcuna eterogeneità, mentre un modello a effetti casuali dovrebbe essere usato dove l’eterogeneità è statisticamente significativa. Il peso di ogni studio è stato calcolato usando il metodo della varianza inversa ed è stato aggiustato nel modello a effetti. Gli esiti per i gruppi positivi e negativi al virus sono stati confrontati esaminando l’HR e l’IC al 95%: se l’HR era >1 e l’IC al 95% non conteneva 1, allora i due gruppi erano significativamente diversi, con il gruppo positivo al virus che aveva un esito peggiore del gruppo negativo al virus. Tutte le analisi di cui sopra sono state presentate utilizzando RevMan5.3. Inoltre, il bias di pubblicazione è stato esaminato eseguendo il test di Egger in Stata12.

3. Risultati

3.1. Caratteristiche degli studi selezionati

In totale, abbiamo esaminato 9183 articoli da PubMed, Embase e dalla biblioteca Cochrane, 9111 dei quali sono stati esclusi in seguito alla rimozione dei duplicati e allo screening dei record (nessuna menzione di un virus, case report, recensione, commento, abstract di conferenza, pubblicazione non in inglese, relativi a bambini, trapianto di cuore, infezione da HIV, cardiomiopatia peripartum). La revisione del testo completo ha portato all’esclusione di altri 62 articoli a causa di un soggetto inadatto, nessun endpoint rilevante, nessun gruppo di controllo, o nessun dato di sopravvivenza o perché erano una revisione o dallo stesso studio di un altro rapporto. Ne sono risultati 10 articoli che comprendevano 1006 pazienti con sospetta miocardite o cardiomiopatia dilatativa confermata dalla BEM, selezionati per essere inclusi nella meta-analisi: (1) Why et al. , (2) Figulla et al. , (3) Fujioka et al. , (4) Caforio et al. , (5) Kindermann et al. , (6) Nowalany-Kozielska et al. , (7) Tebbe et al. , (8) Karatolios et al. , (9) Kuethe et al. , and (10) Hjalmarsson et al. . The screening process is shown in Figure 1 and the characteristics of the selected studies are provided in Tables 1 and 2.

Figure 1

Process for inclusion of eligible documents.

The quality scores of the 10 studies ranged from 7 to 9 (Table 3), indicating that they were all high-quality studies according to the NOS. Only 3 of the 10 studies provided HR values and 95% CIs. Therefore, we used Tierney’s method (as recommended by the Cochrane Handbook) to extract the number of people, the number of events, and the Kaplan–Meier curve from each article, allowing us to calculate the HR value and its interval. Five of the studies were from Germany, while one was from each of Japan, Italy, the United Kingdom, Poland, and Switzerland, and none of the studies were included in other publications. The sample sizes ranged from 26 to 293 patients, with a total of 440 patients in the virus-positive group and 566 patients in the virus-negative group. The shortest follow-up period was only 6–12 months , while the longest was 112 ± 57 months .

Per quanto riguarda i dati di base dei 10 studi di coorte, Figulla et al. hanno riferito che la fibrillazione atriale era più comune nel gruppo positivo al virus che nel gruppo negativo al virus (35% contro 14%, rispettivamente; ) e che la frazione di volume delle miofibrille differiva anche significativamente tra i due gruppi (57,5 ± 4,3 contro 55,1 ± 3,1, rispettivamente; ). Inoltre, Caforio et al. hanno riferito che l’insufficienza cardiaca sinistra clinica e l’insufficienza cardiaca destra erano più comuni nel gruppo positivo al virus che nel gruppo negativo al virus ( e 0,01, rispettivamente). Tuttavia, non c’erano differenze statisticamente significative tra i gruppi in nessuno degli altri studi di coorte. Solo Kindermann et al. hanno riportato la mortalità cardiaca e la mortalità per tutte le cause come endpoint primario (priorità delle morti legate al cuore), mentre tutti gli altri studi hanno riportato la mortalità per tutte le cause e il trapianto di cuore.

3.2. Prognosi a lungo termine dei pazienti positivi al virus

È stato osservato un alto livello di eterogeneità nel set di dati (, ), quindi abbiamo usato un modello di effetti casuali per analizzare i dati. Questo ha mostrato che non c’era alcuna differenza significativa nella prognosi a lungo termine dei pazienti con tessuto miocardico positivo e negativo al virus (HR = 1,40, 95% CI = 0,93-2,12, ; Figura 2).

Figura 2

Prognosi in pazienti virus-positivi rispetto a quelli virus-negativi.

3.3. Analisi della sensibilità

Per esaminare la fonte dell’eterogeneità nel set di dati, abbiamo eseguito un’analisi della sensibilità. Abbiamo trovato che la rimozione dello studio di Figulla et al. ha fatto diminuire l’eterogeneità da () a () e ha portato a una differenza significativa nella prognosi a lungo termine dei gruppi positivo e negativo al virus (HR = 1,52, 95% CI = 1,08-2,13, , ). Pertanto, abbiamo eseguito un’analisi di sottogruppo per esplorare ulteriormente la fonte di eterogeneità.

3.4. Analisi di sottogruppo

3.4.1. Trattamento specifico vs. non specifico

Nello studio di Figulla et al., quattro pazienti nel gruppo positivo al virus hanno avuto un progressivo deterioramento della funzione cardiaca, ma questo è migliorato dopo la somministrazione di interferone alfa, e lo stesso trattamento è stato utilizzato anche da Karatolios et al. Pertanto, l’analisi di sottogruppo è stata eseguita per questo trattamento. Abbiamo trovato che in assenza di un trattamento specifico, il gruppo virus-negativo era associato a una prognosi migliore rispetto al gruppo virus-positivo (HR = 1,40, 95% CI = 1.06-1,86, ; Figura 3).

Figura 3

Trattamento specifico.

3.4.2. Né Why et al. né Figulla et al. hanno utilizzato la tecnologia PCR nel rilevamento dei virus nel tessuto miocardico, utilizzando invece l’ibridazione molecolare e l’ibridazione in situ, rispettivamente. Al contrario, gli altri otto studi hanno utilizzato tecniche di PCR più sensibili per rilevare il DNA o l’RNA virale. Tuttavia, abbiamo trovato che mentre l’uso della tecnologia PCR potrebbe spiegare parte dell’eterogeneità, non ha influenzato il risultato complessivo (HR = 1.32, 95% CI = 0.99-1.74, ; Figura 4).

Figura 4

Metodi di rilevamento del virus.

3.4.3. BEM ventricolare sinistra vs. ventricolare destra

Sette degli studi hanno effettuato la BEM ventricolare sinistra, mentre tre hanno effettuato la BEM ventricolare destra. Tra i primi studi, solo Kindermann et al. hanno eseguito la puntura sotto risonanza magnetica cardiovascolare (CMR) ed ecocardiografia. L’analisi di sottogruppo ha indicato che il tessuto ventricolare destro negativo al virus era un fattore protettivo per una buona prognosi (HR = 2,08, 95% CI = 1,07-4,04, ; Figura 5).

Figura 5

Biopsia miocardica del ventricolo sinistro e destro.

3.4.4. Miocardite e cardiomiopatia dilatativa

La miocardite è generalmente considerata come una delle cause di progressione verso la cardiomiopatia dilatativa. La diagnosi preliminare della popolazione in questo studio comprende la miocardite e la cardiomiopatia dilatativa. Abbiamo cercato di raggruppare queste due diagnosi e di fare una successiva meta-analisi per scoprire la relazione tra le diverse prognosi e l’infezione virale del miocardio. I risultati hanno mostrato che la prognosi non era legata al fatto che il miocardio fosse infettato dal virus né nel gruppo della miocardite né in quello della cardiomiopatia dilatativa. (Gruppo miocardite HR = 1,57, 95% CI = 0,91-2,72, ; Cardiomiopatia dilatativa HR = 1,22, 95% CI = 0,60-2,50, ; Figura 6).

Figure 6

Myocarditis and dilated cardiomyopathy.

3.5. Publication Bias

We found that there was no publication bias using Egger’s test (; Figure 7 and Table 4).

Figure 7

Publication bias.

Std_Eff Coef. Std. Err. Slope −0.08622 0.423287 −0.20 0.844 −1.062322 0.889882 Bias 0.86987 0.994077 0.88 0.407 −1.422481 3.162211

Table 4

The value in publication bias.

4. Discussion

In this meta-analysis, data from 10 cohort studies that included a total of 1006 patients with suspected myocarditis or dilated cardiomyopathy who underwent EMB were used to compare the long-term prognosis of patients with virus-positive and virus-negative myocardial tissue. The pooled results suggested that virus-positive patients did not have a worse prognosis than virus-negative patients, which is similar to the findings of most cohort studies. However, we believed that these results were not entirely reliable due to the high level of heterogeneity in the dataset (although the random effects model was used). A conferma di ciò, un’analisi di sottogruppo ha suggerito che i pazienti positivi al virus con sospetta miocardite e cardiomiopatia possono avere una prognosi peggiore quando non viene utilizzato alcun trattamento specifico o viene eseguita una EMB ventricolare destra.

Figulla et al. e Karatolios et al. hanno utilizzato trattamenti specifici sui loro pazienti durante i loro studi . In una meta-analisi del 2016 di nove studi di studi randomizzati controllati è stato trovato che i pazienti a cui è stato somministrato un trattamento specifico hanno mostrato un miglioramento significativo della funzione cardiaca rispetto a quelli a cui è stato dato un placebo (differenza = 0,10, 95% CI = 0,00-0,21), ma non c’era una differenza significativa nella mortalità o nel trapianto di cuore tra i due gruppi (odds ratio = 1,33, 95% CI = 0,77-2,31) . Pertanto, il trattamento specifico può essere stato una fonte di eterogeneità nel presente studio.

L’analisi di sottogruppo ha anche indicato che il rilevamento di tessuti positivi al virus in una biopsia ventricolare destra era associato a una prognosi peggiore. Yilmaz et al. precedentemente trovato che la biopsia biventricolare ha un valore diagnostico più elevato per la miocardite e la cardiomiopatia rispetto a una biopsia selettiva monoventricolare () e che nel caso della biopsia biventricolare, il tessuto ventricolare sinistro sembrava essere più rilevante dal punto di vista diagnostico rispetto al tessuto ventricolare destro (18,7% vs 7,9%, rispettivamente; ). Nessuno degli studi inclusi in questa meta-analisi ha effettuato biopsie biventricolari. Inoltre, tre studi hanno intrapreso biopsie del ventricolo destro e due dei sette studi che hanno intrapreso biopsie del ventricolo sinistro hanno incluso un trattamento specifico, che potrebbe aver avuto effetti confondenti. Pertanto, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se la biopsia ventricolare destra è più valida per giudicare la prognosi.

Otto degli studi hanno utilizzato la PCR per rilevare i virus. Tuttavia, Why et al. e Figulla et al. hanno usato i metodi meno sensibili di ibridazione molecolare e ibridazione in situ. L’inclusione di questi studi nella meta-analisi ha fatto sì che l’eterogeneità raggiungesse il 47%. Tuttavia, il metodo di rilevamento non è stato trovato per avere un effetto significativo sui risultati nell’analisi di sottogruppo.

Questa meta-analisi ha avuto le seguenti limitazioni: (1) i soggetti che avevano ricevuto un trapianto di cuore o che avevano meno di 18 anni sono stati esclusi dall’analisi; (2) tutti gli studi inclusi nell’analisi erano studi di coorte, alcune dimensioni del campione erano piccole, e una perdita di bias era inevitabile; (3) la sopravvivenza senza trapianto è stata utilizzata come esito osservato, mentre gli studi che includevano la funzione cardiaca e i cambiamenti delle dimensioni ventricolari come endpoint non sono stati inclusi; (4) la letteratura non inglese è stata esclusa dall’analisi e la maggior parte dei dati della ricerca proveniva da popolazioni europee, con solo una popolazione asiatica dal Giappone inclusa; (5) nessuno degli studi ha condotto una seconda BEM prima della fine del periodo di follow-up, quindi non è stato possibile sapere se il virus è rimasto nel miocardio e il suo effetto sulla funzione; e (6) i tempi di follow-up variavano sostanzialmente tra gli studi. Inoltre, va notato che lo studio di Why et al. includeva un bambino di 6 anni. Tuttavia, crediamo che questo non avrà avuto un impatto significativo sui risultati dello studio e che ci potrebbe essere stato un bias maggiore se fosse stato escluso. Inoltre, gli studi che riguardano l’amiloidosi cardiaca non sono stati inclusi nella presente analisi a causa della loro cattiva prognosi e del fatto che sono inclini a falsi positivi.

Pochi studi hanno indagato l’impatto dei virus miocardici sulla prognosi di sopravvivenza fino ad oggi. Pertanto, sono necessari studi di coorte più grandi e multicentrici per ottenere una migliore comprensione di ciò.

5. Conclusioni

In conclusione, la presenza di un virus nel miocardio non sembra avere alcun effetto sulla prognosi a lungo termine dei pazienti con sospetta miocardite o cardiomiopatia dilatativa. Tuttavia, l’analisi di sottogruppo ha mostrato che questo era un fattore di rischio per una prognosi sfavorevole nei pazienti che non hanno ricevuto un trattamento specifico o che sono stati sottoposti a biopsia del ventricolo destro, suggerendo che la terapia antivirale attiva può migliorare la prognosi dei pazienti virus-positivi con cardiomiopatia. Allo stesso tempo, una biopsia miocardica precoce per escludere la presenza di infezioni virali nel miocardio aiuterà a valutare la prognosi e ad adattare le strategie di trattamento quando si considera la miocardite o la cardiomiopatia in caso di insufficienza cardiaca inspiegabile.

Data Availability

I dati utilizzati per sostenere i risultati di questo studio sono disponibili su richiesta dall’autore corrispondente.

Conflitti di interesse

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Finanziamento

Questa ricerca non ha ricevuto alcun sostegno finanziario specifico.

Riconoscimenti

Siamo molto grati a Huan-Ji Zhang, Dong-hui Zhang, e You-Sheng Guo del Cardiovascular Center dell’Eighth Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University per i loro contributi a questo articolo. Huan-Ji Zhang ha fornito un grande aiuto nella revisione e revisione dell’articolo.