Relazione della tachicardia con l’ipertensione e le anomalie metaboliche

C’è una serie di prove che dimostrano che un’elevata frequenza cardiaca a riposo è associata a un rischio maggiore di sviluppare ipertensione sostenuta e a un aumento della morbilità e della mortalità cardiovascolare.1234 La ragione di questa associazione non è chiara; potrebbe essere legata alle osservazioni in alcuni studi di un’associazione tra tachicardia e altri fattori di rischio, come la pressione alta (BP), il fumo e il consumo di alcol.234567 Inoltre, non è ben noto se il rischio cardiovascolare legato alla frequenza cardiaca sia uniformemente distribuito nell’intervallo della frequenza cardiaca o sia peculiare di un sottoinsieme della popolazione con livelli di frequenza cardiaca “anormalmente” elevati. Un altro aspetto che deve essere chiarito è se la frequenza cardiaca elevata riflette un’anomala regolazione intrinseca del pacemaker o se è dovuta alla reazione di allarme associata alla visita medica e ad altri stimoli ambientali.

Per far luce su questa questione controversa, abbiamo studiato la distribuzione della frequenza cardiaca e la sua relazione con la BP e altre variabili cliniche in tre popolazioni bianche. Il primo scopo della nostra indagine era di accertare se la variazione della frequenza cardiaca in queste popolazioni poteva essere spiegata da una singola distribuzione normale o da una miscela di due distribuzioni. Per separare le due sottopopolazioni, abbiamo utilizzato l’analisi univariata della miscela, un test statistico ideato nel laboratorio di Ann Arbor.8 Se è stato possibile identificare due sottopopolazioni con frequenza cardiaca “normale” e “anormalmente” elevata, abbiamo studiato se esse differivano in termini di pressione, lipidi, glucosio postcarico e insulina, quando disponibili. Infine, in due popolazioni in cui sono state registrate la frequenza cardiaca ambulatoriale di 24 ore e la pressione, abbiamo confrontato la distribuzione della frequenza cardiaca clinica con quella della frequenza cardiaca misurata in condizioni ambulatoriali.

Metodi

Sono stati esaminati i set di dati di tre popolazioni studiate in paesi diversi (tabella 1). Sono stati analizzati una popolazione generale nordeuropea (Belgio),9 una popolazione generale nordamericana (Tecumseh Blood Pressure Study, Stati Uniti),10 e una popolazione ipertesa di stadio I arruolata in uno studio multicentrico italiano (HARVEST trial)11 . L’età dei soggetti variava da 20 a 88 anni nella popolazione belga, da 17 a 41 anni nello studio Tecumseh e da 18 a 45 anni nello studio HARVEST. Informazioni dettagliate sulle caratteristiche cliniche delle tre popolazioni sono state riportate a lungo altrove.9101112 Tutti gli studi sono stati approvati dai comitati etici di revisione istituzionali locali e i soggetti hanno dato il consenso informato. Le procedure utilizzate in questi studi erano conformi alle linee guida istituzionali.

La pressione e la frequenza cardiaca nei tre studi sono state valutate secondo le raccomandazioni delle società scientifiche internazionali, ma le condizioni in cui sono state misurate e il numero di letture su cui sono state calcolate differivano da studio a studio (tabella 1). Negli studi Tecumseh e HARVEST, la pressione e la frequenza cardiaca sono state rilevate da un medico, mentre nello studio belga sono state misurate con un apparecchio automatico (Dinamap, Critikon Co). Il numero di letture effettuate nei tre studi variava da due a sei (tabella 1). La pressione e la frequenza cardiaca sono state misurate in posizione sdraiata nello studio HARVEST e in posizione seduta negli altri due studi.

Negli studi belgi e HARVEST, la pressione e la frequenza cardiaca sono state registrate anche mediante un monitoraggio ambulatoriale di 24 ore. In entrambi gli studi sono stati utilizzati solo dispositivi convalidati secondo le raccomandazioni della British Hypertension Society13 e dell’Association for the Advancement of Medical Instrumentation14 . I metodi utilizzati per l’applicazione delle strumentazioni e l’analisi delle registrazioni sono stati ampiamente riportati altrove.1516

In tutti gli studi sono stati raccolti dati anamnestici e antropometrici e sono stati prelevati campioni di sangue a digiuno per la biochimica di routine. Nello studio belga è stato determinato anche il glucosio nel siero, dopo un carico di glucosio di 75 g, e nello studio Tecumseh è stata misurata l’insulina a digiuno. Altri dettagli sui metodi utilizzati negli studi sono stati pubblicati in precedenza.9101112

Analisi statistica

L’associazione indipendente della frequenza cardiaca con la BP nelle tre popolazioni è stata studiata con l’analisi di regressione multipla stepwise, usando la BP come variabile dipendente e la frequenza cardiaca, l’età, l’indice di massa corporea (BMI), il fumo, l’assunzione di alcol e le abitudini di attività fisica come variabili indipendenti.

La distribuzione della frequenza cardiaca nelle popolazioni stratificate per sesso è stata valutata con il test di Shapiro-Wilk, e se era presente una distribuzione non normale, i dati sono stati ispezionati con il grafico Q-Q. Il diagramma Q-Q traccia i quantili empirici contro i quantili teorici per la distribuzione normale.17 Quando la distribuzione della variabile in esame ha la stessa forma della distribuzione di riferimento, il diagramma Q-Q è lineare (Fig 1c). Quando la distribuzione è obliqua e/o la curtosi è diversa da 0, una o entrambe le estremità del grafico deviano dalla linea di riferimento (Fig 1a). Per determinare in modo più oggettivo quando l’andamento dei punti si discosta dalla linea di confronto, si possono stimare i limiti di confidenza al 95% per il normale grafico Q-Q.17 Per una migliore ispezione visiva, i grafici sono stati successivamente ridotti, sottraendo i valori della linea di confronto dai punti dei dati.18 Con questo approccio, le deviazioni dal valore di riferimento sono più facili da vedere (Fig 1b e 1d).

Nelle popolazioni in cui la distribuzione della frequenza cardiaca era asimmetrica, abbiamo usato l’analisi della miscela univariata per determinare se la popolazione apparentemente eterogenea fosse composta da più di una sottopopolazione normale omogenea.8 L’analisi della miscela è una tecnica usata nelle scienze biologiche per indagare la probabilità che una miscela di distribuzioni normali spieghi meglio la variazione di un tratto rispetto a una singola distribuzione. Tipicamente, la sovrapposizione tra le sottopopolazioni risulta in osservazioni che possono essere classificate in uno qualsiasi dei gruppi. Gli individui sono stati assegnati alle due sottopopolazioni da una regola di classificazione basata su una probabilità che minimizzava il numero totale previsto di errori di classificazione e permetteva di identificare un livello di cutoff affidabile tra i due gruppi. Nelle popolazioni in cui le due sottopopolazioni differivano per età e BMI, è stata generata una successiva analisi di miscela dopo aver regolato le suddette variabili. Ulteriori dettagli su questa procedura statistica sono stati pubblicati altrove.19

I confronti tra i sottogruppi sono stati effettuati con il test t di Student per le variabili continue e con il χ2 per quelle categoriche. Nelle sottopopolazioni in cui l’età, il BMI, il fumo, l’assunzione di alcol e l’attività fisica erano significativamente diversi, è stata utilizzata una procedura di modello lineare generale per calcolare i livelli di BP e i parametri biochimici aggiustati per i suddetti confondenti.

I dati sono espressi come media±SEM, salvo diversa indicazione. La significatività è stata accettata a P<.05.

Risultati

In tutte le popolazioni, la frequenza cardiaca media era più alta nelle donne che negli uomini e più bassa nella popolazione belga, in cui era stata misurata con un dispositivo automatico (tabella 1). Il BMI era simile nelle tre popolazioni ed era maggiore nel sesso maschile.

Analisi di regressione

Per valutare l’associazione della frequenza cardiaca con la pressione sistolica, la pressione diastolica e la pressione media, è stata eseguita una serie di analisi di regressione multivariata (vedi “Metodi” per il modello). Per brevità, sono riportati solo i risultati per la pressione media (tabella 2). In tutte le popolazioni, la frequenza cardiaca è risultata essere un predittore indipendente significativo della BP sia negli uomini che nelle donne. Tuttavia, l’associazione BP/frequenza cardiaca era molto più forte negli uomini che nelle donne. Negli uomini, la frequenza cardiaca ha spiegato il 10%, il 12,2% e il 4,9% della varianza della pressione media nelle popolazioni belga, Tecumseh e HARVEST, rispettivamente. I valori corrispondenti per le donne erano 3,1%, 3,8% e 4,3%, rispettivamente.

Nelle popolazioni belga e HARVEST, è stato possibile studiare anche la relazione tra la BP delle 24 ore e la frequenza cardiaca delle 24 ore. In entrambi gli studi, l’associazione BP/frequenza cardiaca era più debole per le 24 ore che per la misurazione clinica.

Distribuzione della frequenza cardiaca nelle popolazioni

Negli uomini delle tre popolazioni, la distribuzione della frequenza cardiaca clinica non era normale (P<.0001 secondo il test di Shapiro-Wilk), con coefficienti di asimmetria positivi in tutti gli studi (range, .57 a .82). Nelle donne, la frequenza cardiaca era distribuita in modo non normale solo nella popolazione Tecumseh (P<.0001), con un coefficiente di skewness di .49, ed era distribuita normalmente negli studi belgi e HARVEST. Al contrario, un chiaro allontanamento dall’estremità superiore della linea di riferimento (normale) verso valori più alti della frequenza cardiaca è stato osservato negli uomini delle tre popolazioni e nelle donne di Tecumseh. I risultati per la popolazione HARVEST sono illustrati nella Fig 1.

In entrambi gli studi belgi e HARVEST, la frequenza cardiaca di 24 ore registrata fuori dall’ospedale ha mostrato una distribuzione normale.

Classificazione mediante analisi della miscela

Negli uomini e nelle donne in cui il grafico Q-Q ha mostrato una distribuzione asimmetrica, l’analisi della miscela ha identificato due sottogruppi. Nella figura 2 sono riportati i risultati relativi alla popolazione Tecumseh. In tutte le popolazioni, il gruppo più grande aveva valori più bassi di frequenza cardiaca (frequenza cardiaca “normale”) e il gruppo più piccolo aveva valori più alti (frequenza cardiaca “alta”). Dopo la classificazione, con l’uso del test discusso in Schork e Schork,19 abbiamo potuto rifiutare l’ipotesi di una singola distribuzione asimmetrica a favore di una miscela di due distribuzioni (tutte P<.0001).

Il punto di cutoff della frequenza cardiaca tra le due sottopopolazioni variava da popolazione a popolazione e nella popolazione Tecumseh era leggermente più alto nel sesso femminile (Tabella 3). Come previsto, nei maschi, il valore di cutoff più basso è stato trovato nello studio belga. La percentuale di soggetti maschi con frequenza cardiaca elevata variava dall’8,4% (popolazione belga) al 19,3% (popolazione di Tecumseh).

Età, BMI e fattori dello stile di vita per gruppo di frequenza cardiaca

Nello studio HARVEST, l’età tendeva ad essere più bassa nei soggetti con frequenza cardiaca elevata (tabella 3). Negli uomini belgi, l’IMC era maggiore tra i soggetti con frequenza cardiaca elevata. Non sono state trovate differenze significative nell’IMC nelle altre due popolazioni. Gli uomini con frequenza cardiaca elevata erano più sedentari di quelli con frequenza cardiaca normale nello studio HARVEST (P=.004). Non sono state trovate differenze significative nel fumo o nel consumo di alcol in base ai livelli di frequenza cardiaca.

Gli uomini belgi e HARVEST con tachicardia in base alla misurazione clinica avevano anche valori più alti di frequenza cardiaca ambulatoria rispetto ai soggetti con frequenza cardiaca clinica normale. La frequenza cardiaca media di 24 ore era di 78,4±1,9 battiti al minuto (bpm) nei maschi belgi con alta frequenza cardiaca clinica e 70,0±0,4 bpm in quelli con frequenza cardiaca normale (P<.0001). I valori corrispondenti per i maschi HARVEST erano 76,5±0,8 bpm e 70,5±0,3 bpm, rispettivamente (P<.0001).

BP e risultati degli esami del sangue per gruppo di frequenza cardiaca

Nella tabella 4, la BP corretta per i confondenti (vedi “Metodi”) nei soggetti con frequenza cardiaca normale e alta frequenza cardiaca è mostrato. Negli uomini di tutte le popolazioni, sia la pressione sistolica che quella diastolica erano più alte nei soggetti con frequenza cardiaca elevata. La differenza tra i gruppi nella pressione diastolica non ha raggiunto il livello di significatività statistica nella popolazione HARVEST. Tra gli uomini, il colesterolo totale e i trigliceridi aggiustati per i confondenti (vedi “Metodi”) erano più elevati nei soggetti con frequenza cardiaca elevata che in quelli con frequenza cardiaca normale. Le differenze erano significative negli studi Tecumseh (4,8±0,1 mmol/L contro 4,6±0,04 mmol/L; P=.03) e HARVEST (5,3±0,1 mmol/L contro 5,1±0,03 mmol/L; P=.02) per il colesterolo e nella popolazione belga per i trigliceridi (4,2±0,5 mmol/L contro 3,1±0,1 mmol/L; P=.04). Nelle donne di Tecumseh non sono state riscontrate differenze nei lipidi legate alla frequenza cardiaca.

Negli uomini belgi, il glucosio postcarico è risultato molto più alto nei soggetti con frequenza cardiaca elevata rispetto a quelli con frequenza cardiaca normale, essendo 5,9±0,2 mmol/L nei primi e 5,0±0,1 mmol/L nei secondi (P<.0001). Risultati simili sono stati ottenuti per l’insulina a digiuno nello studio Tecumseh (Fig 3): Nei soggetti con frequenza cardiaca elevata, l’insulina era significativamente aumentata rispetto a quelli con frequenza cardiaca normale. La differenza era maggiore nel sesso maschile.

Discussione

Studi precedenti hanno dimostrato che la frequenza cardiaca clinica a riposo è un fattore di rischio indipendente per la malattia cardiovascolare dell’adulto in generale e la malattia coronarica in particolare.1234 Tuttavia, la patogenesi della connessione tra frequenza cardiaca elevata e malattia cardiovascolare rimane oscura. Sono stati postulati diversi meccanismi per questa associazione. I dati provenienti da modelli animali suggeriscono che l’azione aterogena della frequenza cardiaca elevata può essere correlata ai suoi effetti sulle caratteristiche del flusso sanguigno, che favorirebbero la comparsa di lesioni della parete arteriosa.2021 Secondo alcuni autori, la tachicardia può semplicemente indicare una scarsa forma fisica e/o una perdita subclinica della riserva cardiaca.34 Inoltre, è stato postulato che la frequenza cardiaca elevata può riflettere un maggiore consumo di tabacco o alcol,34 che sono fattori di rischio ben noti per la malattia cardiovascolare. Una parte dell’effetto sulla malattia coronarica è stata attribuita alla pressione alta, che è apparsa costantemente correlata positivamente con la frequenza cardiaca in diversi studi,567 ma la natura di questa relazione rimane poco chiara.

Questione metodologica

Nel presente studio, la relazione tra frequenza cardiaca e pressione è stata valutata attraverso l’analisi di tre popolazioni. Per valutare se le differenze nelle abitudini di vita potessero influenzare la relazione della tachicardia con l’ipertensione e altri fattori di rischio cardiovascolare, abbiamo studiato due popolazioni generali occidentali di diverse aree geografiche.910 L’analisi del dataset HARVEST11 ci ha permesso di indagare se la relazione tra tachicardia, aumento della PA e anomalie metaboliche fosse vera anche in una popolazione ipertesa e di confrontare i risultati delle misurazioni cliniche con quelli ottenuti dalle registrazioni delle 24 ore.

L’analisi statistica di queste popolazioni ci ha permesso di rilevare se i fattori sottostanti possono avere un effetto piccolo (fattori microfenici) o grande (fattori megafenici) sulla distribuzione complessiva della frequenza cardiaca.22 La maggior parte dei tratti quantitativi come la frequenza cardiaca sono influenzati solo da fattori microfenici, che possono essere il prodotto del genoma individuale, delle influenze ambientali e della loro interazione.22 I fattori megafenici sono rari, ma quando sono presenti, tendono a spostare il valore medio del sottogruppo colpito dal valore medio delle persone che non sono colpite. In questo caso, è probabile che una miscela di due distribuzioni spieghi la variazione del tratto meglio di una singola distribuzione. Poiché la distribuzione della frequenza cardiaca nella maggior parte dei nostri soggetti era asimmetrica, abbiamo voluto accertare se l’asimmetria derivasse dall’esistenza di due popolazioni statisticamente separate. Per fare questo, abbiamo usato l’analisi univariata della miscela, che è un modo del tutto oggettivo per rilevare l’esistenza di più di una sottopopolazione omogenea all’interno di una popolazione apparentemente eterogenea.8

Prevalenza e significato clinico della tachicardia

In questo studio, abbiamo trovato una stretta correlazione tra BP e frequenza cardiaca in tutte le popolazioni, e la relazione persisteva dopo la regolazione per altri fattori che potenzialmente influenzano la frequenza cardiaca. L’associazione era più forte nel sesso maschile. Tuttavia, va sottolineato che la frequenza cardiaca ha spiegato solo una piccola frazione della varianza della BP (dal 4,9% al 12,2% negli uomini). Così, anche se l’associazione frequenza cardiaca/BP sembra essere forte da un punto di vista statistico, la rilevanza clinica di questa associazione è minima. D’altra parte, l’analisi della miscela ha mostrato che negli uomini di tutte le popolazioni, questa associazione è stata spiegata principalmente da una sottopopolazione di soggetti con frequenza cardiaca “alta” che avevano livelli più alti di BP. La percentuale di soggetti maschi con tachicardia variava dall’8,4% al 19,3%. Tra le donne, una separazione tra soggetti con frequenza cardiaca elevata e normale è stata trovata solo nello studio Tecumseh, ma nessuna differenza di BP è stata osservata tra le due sottopopolazioni. Una differenza legata al sesso nell’associazione tra frequenza cardiaca e pressione sanguigna è stata precedentemente riportata da altri autori.25

Un’altra scoperta interessante della presente analisi è che gli uomini con tachicardia avevano anche valori elevati di colesterolo e trigliceridi, insulina a digiuno elevata e glucosio postcarico aumentato, che sono caratteristiche della sindrome da resistenza insulinica.23 Questo può spiegare perché i soggetti con frequenza cardiaca elevata sviluppano un’ipertensione sostenuta in età avanzata, come documentato da studi prospettici condotti su individui giovani24 o adulti.125 Una pressione più elevata, il sovrappeso e i disturbi del metabolismo del glucosio sono tutti fattori di rischio ben noti per la futura ipertensione. Il raggruppamento di questi fattori di rischio insieme alla dislipidemia, denominata sindrome X,23 trovato nella presente analisi nelle sottopopolazioni con frequenza cardiaca elevata può spiegare perché la morbilità cardiovascolare è più alta negli individui con tachicardia.

Siccome in questo studio sosteniamo che uno dei principali determinanti della distribuzione della frequenza cardiaca nella popolazione generale è un fattore megafenetico, sembra opportuno discutere la natura di questo fattore e cercare di chiarire la relazione fisiopatologica tra tachicardia, ipertensione e anomalie metaboliche. Come menzionato sopra, in tutte le popolazioni maschili, abbiamo trovato una distribuzione asimmetrica della frequenza cardiaca clinica e una correlazione altamente significativa tra la frequenza cardiaca clinica e la BP clinica. Quando abbiamo studiato la frequenza cardiaca e la BP misurata fuori dall’ospedale in condizioni ambulatoriali, la frequenza cardiaca non ha mostrato una distribuzione obliqua, e la sua associazione con la BP era più debole. È noto che la pressione e la frequenza cardiaca misurate in clinica riflettono in parte la reazione di allarme del medico, che può variare notevolmente da individuo a individuo.26 Inoltre, è stato dimostrato che la pressione e la frequenza cardiaca variano direzionalmente nello stesso modo in risposta a fattori di stress della vita quotidiana, suggerendo che le influenze centrali agiscono consensualmente sul cuore e sulle arteriole.27 Nel complesso, questi risultati indicano che il sistema nervoso simpatico svolge un ruolo importante nel controllo della frequenza cardiaca e della BP e suggeriscono che nei sottogruppi di soggetti identificati come affetti da tachicardia dall’analisi della miscela, l’iperattività simpatica è operativa. Se si assume che la tachicardia è un marcatore di un controllo autonomo anormale, è più facile capire perché è associato con le caratteristiche classiche della sindrome da resistenza all’insulina e perché a lungo termine può portare all’aterosclerosi e alle sue complicazioni. Infatti, è stato dimostrato che l’iperattività simpatica può causare la resistenza all’insulina attraverso la stimolazione sia α che β. La vasocostrizione mediata dai recettori α-adrenergici sembra compromettere la capacità dei muscoli scheletrici di utilizzare il glucosio,28 e il blocco α-adrenergico ha dimostrato di migliorare la sensibilità all’insulina.29 La stimolazione acuta dei recettori β con l’infusione di epinefrina causa insulino-resistenza che può essere invertita dal propranololo.30 Inoltre, la stimolazione β-adrenergica cronica può portare all’insulino-resistenza, attraverso la conversione da una piccola a una maggiore proporzione di fibre fast-twitch insulino-resistenti nei muscoli scheletrici.31 La relazione tra iperinsulinemia e anomalie lipidiche è stata riconosciuta da tempo, e i meccanismi responsabili di questa associazione sono stati chiariti.23

Implicazioni cliniche

L’interrelazione tra frequenza cardiaca, BP e anomalie metaboliche mostrata dalla presente analisi negli uomini suggerisce che, sebbene la tachicardia possa riflettere una risposta emotiva a breve termine alle condizioni di misurazione, non dovrebbe essere considerata innocua. Diverse linee di prova suggeriscono che il cosiddetto fenomeno del camice bianco è associato a una maggiore frequenza di danni agli organi bersaglio nell’ipertensione.101532 Pertanto, i dati del presente studio richiedono una revisione degli atteggiamenti verso i soggetti con frequenza cardiaca elevata all’esame clinico e suggeriscono che questi individui non dovrebbero essere liquidati semplicemente come “nervosi”. Tuttavia, non abbiamo potuto fornire un valore di partizione generale per distinguere tra soggetti con frequenza cardiaca normale e alta.

Il valore di soglia tra tachicardia e frequenza cardiaca normale identificato dall’analisi della miscela variava da 75 a 85 bpm nelle tre popolazioni. Queste differenze derivano dalla variabilità nella misurazione della frequenza cardiaca. Infatti, il punto di cutoff era più basso (75 bpm) nella popolazione belga, in cui è stato utilizzato un dispositivo automatico, evitando così lo stress psicologico legato alla presenza del medico. Le società scientifiche internazionali hanno stabilito regole severe per la misurazione della BP, mentre non sono state fornite raccomandazioni specifiche per la valutazione della frequenza cardiaca. Eppure, le fonti di variabilità sono più comuni con la misurazione della frequenza cardiaca, che può essere sostanzialmente influenzata dal metodo utilizzato (ECG rispetto alla frequenza del polso) o dalla posizione del corpo. Il calcolo della frequenza cardiaca può essere influenzato anche dal numero di misurazioni, che variava da due a sei nelle nostre popolazioni, dalla durata del tempo di riposo prima della/e misurazione/i, o dal momento della giornata in cui viene misurata la frequenza cardiaca.

Nel presente studio, abbiamo fornito prove sostanziali dell’importanza clinica della tachicardia, che dovrebbe essere considerata dai medici come un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari. Per stabilire quali livelli di frequenza cardiaca dovrebbero essere considerati pericolosi, i metodi utilizzati per misurare la frequenza cardiaca dovrebbero essere attentamente standardizzati negli studi futuri.

Richieste di ristampa al Prof Paolo Palatini, MD, Clinica Medica 1, Università di Padova, via Giustiniani, 2, 35126 Padova, Italia.