La malattia di Gorham è una malattia osteolitica progressiva non ereditaria che colpisce tipicamente le ossa con successiva malformazione vascolare linfatica. La malattia di Gorham può essere monostatica o poliostatica, tuttavia il coinvolgimento multicentrico è raro. Le sedi più comunemente coinvolte sono la mandibola (15%), la scapola (10%), le costole (12%), l’omero (8%), il bacino (10%), il femore (11%) e meno comunemente il cranio. Le presentazioni cliniche variano in base al sito di coinvolgimento osseo e alla presenza di manifestazioni sistemiche. A nostra conoscenza, meno di 30 casi di malattia di Gorham con coinvolgimento del cranio, compreso questo caso, sono stati riportati in letteratura.
Tabella 1 Casi pubblicati di malattia di Gorham con coinvolgimento del cranio.
Patogenesi
La patogenesi della malattia di Gorham rimane poco compresa e un certo numero di possibili cause sono state riportate in letteratura. Mentre Radhakrishnan e Rockson hanno suggerito che la malattia di Gorham è una malattia di linfangiogenesi disordinata, Aviv e colleghi hanno suggerito che potrebbe verificarsi indipendentemente dalla linfangiomatosi disseminata, rappresentando quindi due varietà di una rara eziologia della malattia. Gli aspetti fisiopatologici riguardanti la presenza o l’assenza di osteoclasti nel tessuto patologico, così come gli effetti dell’iperemia e i cambiamenti negli enzimi idrolitici locali stimolanti il pH, rimangono controversi.
Mentre Gorham e Stout originariamente suggerivano che l'”osteoclastosi” non fosse una caratteristica necessaria, Foult e colleghi hanno sottolineato che l’osteolisi si verificava in maniera secondaria all’angiomatosi, e Spieth e colleghi hanno dimostrato una chiara relazione tra attività degli osteoclasti e malattia di Gorham. Questo è ulteriormente corroborato dal lavoro di Möller e colleghi, che hanno descritto un gran numero di osteoclasti multinucleati con funzione iperattiva di riassorbimento nei suoi pazienti.
Per determinare la presenza di marcatori dei vasi sanguigni e linfatici sulle cellule endoteliali della vascolarizzazione proliferante patologica nella malattia di Gorham, Hagendorn e colleghi hanno colorato i campioni per marcatori specifici come il marcatore panendoteliale CD 31 (molecola di adesione delle cellule endoteliali delle piastrine), il recettore ialuronico endoteliale-1 (LYVE-1) e il recettore VEGF (VEGFR)-3. Oltre il 90% delle cellule endoteliali ha espresso il CD-31 ed è stato anche trovato positivo alla colorazione per il LYVE-1, suggerendo che la vascolarizzazione proliferante associata alla linfangiomatosi di Gorham consiste prevalentemente di endotelio linfatico.
Diagnosi
Diagnosi clinica
Le manifestazioni cliniche riportate della malattia di Gorham sono abbastanza variabili e dipendono in gran parte dalla sede e dall’estensione del coinvolgimento. La presentazione può essere limitata a sintomi locali, come dolore e gonfiore dell’estremità interessata, atrofia dei tessuti molli e debolezza dell’arto coinvolto o fratture patologiche. Tuttavia, il coinvolgimento sistemico, come le complicazioni respiratorie o neurologiche, è stato anche frequentemente riportato.
I sintomi neurologici della malattia di Gorham variano notevolmente. Il coinvolgimento del cranio può portare a cefalea progressiva, emicrania, nausea, vomito, otite media o episodi ricorrenti di meningite secondaria alla perdita cronica di liquido cerebrospinale. Inoltre, alcuni pazienti con coinvolgimento dell’osso temporale possono avere pienezza auricolare, acufeni, perdita dell’udito o sordità. È stato riportato anche un coinvolgimento della colonna vertebrale che porta a fratture patologiche, deformità della colonna vertebrale e/o paraplegia.
Diagnosi radiologica
Le radiografie del cranio possono inizialmente mostrare focolai radiolucenti che possono successivamente estendersi nella progressiva dissoluzione e scomparsa di una parte dell’osso calvariale. L’osteolisi può estendersi all’osso contiguo e attraversare l’articolazione intermedia. Kotecha e colleghi hanno sottolineato il vantaggio di utilizzare la tomografia computerizzata quantitativa nella valutazione delle ossa in pazienti con malattia di Gorham. Tra gli altri vantaggi, valuta lo stadio della malattia e aiuta nei processi decisionali al momento di iniziare un particolare regime di trattamento permettendo anche di monitorare la risposta individuale del paziente a qualsiasi terapia data.
In aggiunta alle scansioni CT, immagini ponderate con contrasto T1 della risonanza magnetica a taglio sottile soppresse dal grasso aiutano a visualizzare un modello reticolare tipico della componente vascolare della lesione.
La scintigrafia Tc-99 è adatta a tracciare il corso dell’attività della malattia in quanto può dimostrare un aumento dell’assorbimento degli agenti radiofarmaceutici durante le fasi iniziali attive della malattia e successivamente mostrare aree di diminuito assorbimento corrispondenti alla regione ossea diminuita nelle fasi successive della malattia o in risposta al trattamento. Torg e collaboratori hanno classificato la progressione della malattia di Gorham in base a criteri radiografici che permettono la differenziazione di quattro stadi sequenziali:
-
Uno stadio iniziale in cui sono presenti focolai radiolucenti che assomigliano a un’osteoporosi a chiazze.
-
Un secondo stadio definito da un aumento della deformità ossea insieme ad una progressiva perdita di massa ossea.
-
Un terzo stadio in cui lo strato corticale è interrotto dall’invasione endoteliale nei tessuti molli adiacenti o nelle articolazioni
-
E infine uno stadio caratterizzato da un certo restringimento delle estremità delle ossa colpite.
Diagnosi differenziale e work up
La diagnosi viene fatta attraverso una combinazione di dati clinici e radiologici sospetti e di caratteristiche istopatologiche distinte, insieme all’esclusione di altre fonti ereditarie, traumatiche, metaboliche, neoplastiche, endocrinologiche, infettive e infiammatorie di osteolisi.
Anche se altri disturbi osteolitici del cranio (come il mieloma multiplo, le metastasi osteolitiche, la malattia di Paget giovanile, il granuloma eosinofilo e il tumore bruno) possono mostrare risultati di imaging simili, i risultati di CT, MRI e Tc-99 in combinazione con il lungo decorso clinico asintomatico facilitano la differenziazione della malattia di Gorham. L’identificazione delle aree di proliferazione vascolare o linfatica distinta nelle prime fasi della malattia o la trasformazione in tessuto fibroso nelle fasi più tardive della malattia può essere ottenuta da generose biopsie dell’osso interessato ed è essenziale per la diagnosi inequivocabile della malattia di Gorham.
A questo scopo, Heffez e colleghi hanno pubblicato un case report in cui hanno suggerito criteri specifici che distinguono la malattia di Gorham da altre malattie di distruzione ossea che includono:
-
Positive biopsy with the presence of angiomatous tissue
-
Absence of cellular atypia
-
Minimal or no osteoblastic response or dystrophic calcifications
-
Evidence of local bone progressive osseous resorption
-
Non-expansile, non-ulcerative lesions
-
Absence of visceral involvement
-
Osteolytic radiographic pattern
-
Negative hereditary, metabolic, neoplastic, immunologic, or infectious etiology.
The differential diagnosis should further include, but is not limited to: Paget’s disease, metastases, angiosarcoma, essential osteolysis and progressive parietal bone thinning. The latter is an age-related benign process not associated with metabolic or endocrine abnormalities and is usually seen on imaging as an incidental finding . In contrasto con la malattia di Gorham, il progressivo assottigliamento dell’aspetto esterno della volta è la caratteristica principale del diradamento biparietale, che si verifica nei crani pediatrici, anche se questo è stato descritto anche negli adulti. La diagnosi differenziale nei bambini dovrebbe includere: fibrosarcoma giovanile, fibromatosi giovanile, e fibroma condromixoide nella sindrome di Hajdu-Cheney che è un raro tumore fibroblastico con una predilezione per il cuoio capelluto dei bambini.
Gestione
I trattamenti attuali sono solo sperimentali poiché nessun trattamento singolo ha dimostrato di essere più efficace nell’arrestare il corso della malattia a causa della sua imprevedibilità. È stato riportato un arresto spontaneo o una rigenerazione dell’osso distrutto senza trattamento, anche se il processo della malattia richiede generalmente più tentativi di trattamento. Questo può essere particolarmente rilevante nei casi in cui sono coinvolti organi vitali come il midollo spinale o i polmoni, questi ultimi possono addirittura provocare versamenti pleurici o chilotorace. Tuttavia, il coinvolgimento progressivo delle strutture vitali in alcuni casi può essere fatale, con una mortalità complessiva di circa il 13,3%. La prognosi della malattia di Gorham è altrimenti considerata buona quando la malattia è limitata agli arti o alle ossa pelviche.
Gestione chirurgica
L’intervento chirurgico è stato suggerito come metodo di scelta e comprende la resezione della lesione e l’eventuale reinnesto con vari costrutti. Tuttavia, nelle fasi avanzate della malattia, le procedure chirurgiche possono essere limitate da questioni tecniche come la mancanza di sostanza ossea per la fissazione di materiale autologo o alloplastico o dall’estensione del coinvolgimento sistemico. L’impianto prefabbricato che abbiamo usato nel nostro caso permette un miglior risultato estetico fornendo l’esatto contorno naturale del cranio rispetto all’uso convenzionale di mesh e cemento osseo con un’eccellente soddisfazione del paziente. Anche se può richiedere più tempo preoperatorio per progettare la forma compatibile dell’innesto cranico, si può risparmiare molto tempo intraoperatorio per fare sia la craniectomia che la ricostruzione nella stessa sessione applicando l’impianto cranico preformato con precisione per sostituire il difetto dopo l’escissione dell’osso patologico. Poiché non è necessario preparare il cemento e modellare l’allotrapianto, si riduce al minimo il tempo intraoperatorio. L’impianto utilizzato nel nostro caso era formato da Poly Methyl Methacrylate (PMMA) che è noto per avere un’adeguata resistenza agli urti simile all’osso cranico nativo con meno rischi di riassorbimento osseo rispetto ai lembi di osso autologo. Inoltre, il PMMA prefabbricato permette al chirurgo di evitare qualsiasi fase di preparazione del cemento, con la sua successiva reazione esotermica che deve essere alleviata con il raffreddamento-irrigazione per ridurre al minimo il rischio di lesioni termiche alle strutture sottostanti come la dura e/o il cervello.
Un limite di questa tecnica potrebbe essere l’alto costo di tale pianificazione dettagliata preoperatoria quando si utilizza la scansione CT a densità graduata con ricostruzione 3D, nonché la progettazione di un impianto specifico per il paziente. Oltre a questo, il suo uso è altamente elettivo in quanto il tempo di ritardo lo rende non adatto per le emergenze neurochirurgiche (ad esempio fratture composte del cranio depresso).
Quando si pianifica un intervento chirurgico per i pazienti con la malattia di Gorham, alcune precauzioni dovrebbero essere considerate, in quanto possono influenzare la gestione chirurgica e le strategie. L’induzione dell’anestesia deve essere fatta con cautela, poiché i pazienti con coinvolgimento dell’osso mascellare o mandibolare possono avere un’intubazione endotracheale difficile, che può essere particolarmente difficile nei gruppi di età pediatrica. La protezione della colonna vertebrale è importante anche durante l’induzione e il posizionamento. Inoltre, sono stati riportati problemi di ventilazione post-operatoria, sottolineando che l’estubazione deve essere pianificata con attenzione e può comportare una gestione prolungata della terapia intensiva, in quanto il chilotorace è una possibile complicazione pericolosa per la vita che può verificarsi anche post-operatoriamente.
Le tecniche di ricostruzione mediante protesi sembrano essere efficaci nonostante i potenziali ostacoli, poiché Woodward e colleghi, Kulenkampff e colleghi e Paley e colleghi hanno riferito che la progressione della malattia adiacente ha portato al fallimento delle ricostruzioni.
Gestione conservativa
In base all’esperienza di Vinee e colleghi, il trattamento medico con ormoni in combinazione con sali di calcio e vitamine da solo sembra essere inefficiente. Altre opzioni di trattamento includono la gestione dei farmaci e sono stati tentati utilizzando i bifosfonati, a causa della loro attività antiosteoclastica e antiangiogenica. Lehmann e colleghi hanno riportato un caso di malattia di Gorham che è stato trattato con successo con bifosfonati per un periodo di 17 anni. Hammer e colleghi hanno riferito di una monoterapia con bifosfonati (30 mg per via endovenosa/3 mesi) che controllava il disturbo durante un periodo di follow-up di due anni. Una gestione conservativa di successo è stata riportata anche da Avelar e colleghi, il cui paziente ha ricevuto infusioni mensili di bifosfonato per via endovenosa (alla dose di 4 mg) in aggiunta a calcio (500 mg) e vitamina D (400 UI) al giorno nel corso di un anno, mostrando il mantenimento del volume osseo e il miglioramento sintomatico del dolore.
L’interferone può anche essere utile per i suoi effetti antiangiogenici e il suo uso è stato riportato da Dupond e colleghi che hanno trattato con successo un paziente con un dosaggio da 7,5 a 15 milioni di UI 3x/settimana per 5 anni. Tuttavia, questo è in contrasto con i risultati di Deveci e colleghi che hanno riferito di un paziente morto 4 mesi dopo la diagnosi, dopo essere stato trattato con interferone alfa-2b e bifosfonati.
Nel caso che presentiamo qui, il paziente non ha avuto bisogno di ricevere alcuna radioterapia adiuvante o trattamento medico complementare che interessasse il rimodellamento osseo, poiché la malattia era limitata a un solo sito che è stato trattato con l’escissione. Girn e colleghi hanno riferito la gestione di una bambina di due anni con coinvolgimento della base del cranio e della colonna cervicale utilizzando la radioterapia e la terapia con pamidronato, ma questo regime ha portato al fallimento di arrestare il processo di malattia e il successivo fallimento della chirurgia di stabilizzazione. Al contrario, Heyd e colleghi hanno dimostrato che la radioterapia con l’aggiunta della terapia con acido zoledronico per via endovenosa può prevenire la progressione della malattia nel 77% – 80% dei casi con dosi totali applicate che vanno da 30 a 45 Gy. Risultati simili sono stati presentati in case report di altri autori (Bruch-Gerharz et al. , Johnstun et al. , Browne et al. e Dunbar et al. ), che sono tutti giunti alla conclusione che la radioterapia a dosi moderate (40-45 Gy a 1,8 Gy – 2 Gy per frazione) è efficace. A causa dell’aumento del rischio di neoplasie secondarie indotte dalle radiazioni e della grave tossicità ritardata, si consiglia un uso giudizioso della radioterapia, in particolare nei giovani adulti e nei bambini.