Joe Jackson iniziò la sua carriera professionale nel baseball nel 1908 con i Philadelphia Athletics. Per i suoi primi due anni, Jackson fece su e giù tra le leghe minori e maggiori, giocando solo dieci partite con gli Athletics. Diventando sempre più infelice, Jackson fu scambiato con i Cleveland Naps nel 1911 dove giocò la sua prima stagione completa. L’organizzazione di Cleveland sarebbe poi stata chiamata Indians nel 1915. Quell’anno Jackson compilò una media battuta di .408, un record che è ancora valido per le stagioni da rookie. Entrando nel fiore della sua carriera Jackson batté .395 e guidò l’American League in tripli nel 1912. L’anno successivo Jackson guidò la lega con 197 colpi e .551 di slugging average.
Nell’agosto del 1915, Jackson fu scambiato con i Chicago White Sox. Anche nel nuovo ambiente la sua straordinaria carriera continuò. Nel 1917, Jackson e i White Sox compirono la più grande impresa di tutto il baseball, un titolo delle World Series. Durante la serie Jackson batté .307 e portò i White Sox alla vittoria sui New York Giants.
Nel 1919, Jackson e i White Sox si ritrovarono di nuovo in corsa per un altro anello delle World Series. Jackson batté .351 durante la stagione regolare e .375 con un fielding perfetto nelle World Series. I Sox, pesantemente favoriti, si ritrovarono in una battaglia persa contro i Cincinnati Reds. Durante l’anno successivo, mentre batteva .385 e guidava l’American league in tripli, Jackson fu sospeso dopo le accuse che otto membri dei White Sox avevano lanciato le precedenti World Series. Nel 1921, una giuria di Chicago assolse Jackson dall’accusa di aver contribuito a truccare le World Series del 1919, ma Kenesaw Mountain Landis, il primo commissario del Baseball, andò contro la sentenza e bandì tutti gli otto giocatori, compreso Joe Jackson, dal baseball a vita.