Gruppo farmacoterapeutico: Altri farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie, inalanti, anticolinergici
Codice ATC: R03B B04
Meccanismo d’azione
Il tiotropio bromuro è un antagonista del recettore muscarinico a lunga durata d’azione, specifico, che in medicina clinica viene spesso chiamato anticolinergico. Legandosi ai recettori muscarinici nella muscolatura liscia bronchiale, il tiotropio bromuro inibisce gli effetti colinergici (broncocostrittori) dell’acetilcolina, rilasciata dalle terminazioni nervose parasimpatiche. Ha un’affinità simile ai sottotipi di recettori muscarinici, da M1 a M5. Nelle vie aeree, il tiotropio bromuro antagonizza in modo competitivo e reversibile i recettori M3, con conseguente rilassamento. L’effetto era dipendente dalla dose e durava più di 24 ore. La lunga durata è probabilmente dovuta alla dissociazione molto lenta dal recettore M3, che mostra un’emivita di dissociazione significativamente più lunga dell’ipratropio. Come anticolinergico N-quaternario, il tiotropio bromuro è topicamente (bronco-) selettivo quando somministrato per inalazione, dimostrando un range terapeutico accettabile prima che possano verificarsi effetti anticolinergici sistemici.
Effetti farmacodinamici
La broncodilatazione è principalmente un effetto locale (sulle vie aeree), non sistemico. La dissociazione dai recettori M2 è più veloce di quella da M3, che in studi funzionali in vitro, ha suscitato una selettività (cineticamente controllata) del sottotipo di recettore M3 su M2. L’alta potenza e la lenta dissociazione del recettore hanno trovato il suo correlato clinico in una broncodilatazione significativa e di lunga durata in pazienti con COPD.
Elettrofisiologia cardiaca
Elettrofisiologia: In uno studio dedicato al QT che ha coinvolto 53 volontari sani, SPIRIVA 18 mcg e 54 mcg (cioè tre volte la dose terapeutica) per 12 giorni non ha prolungato significativamente gli intervalli QT dell’ECG.
Efficacia clinica e sicurezza
Il programma di sviluppo clinico comprendeva quattro studi randomizzati in doppio cieco di un anno e due di sei mesi su 2663 pazienti (1308 dei quali ricevevano tiotropio bromuro). Il programma di un anno consisteva in due studi controllati con placebo e due studi con un controllo attivo (ipratropio). I due studi di sei mesi erano entrambi controllati con salmeterolo e placebo. Questi studi includevano la funzione polmonare e le misure di risultato della salute di dispnea, esacerbazioni e qualità della vita correlata alla salute.
Funzione polmonare
Il tiotropio bromuro, somministrato una volta al giorno, ha fornito un miglioramento significativo della funzione polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo, FEV1 e capacità vitale forzata, FVC) entro 30 minuti dalla prima dose che è stata mantenuta per 24 ore. Lo steady state farmacodinamico è stato raggiunto entro una settimana con la maggior parte della broncodilatazione osservata entro il terzo giorno. Il tiotropio bromuro ha migliorato significativamente il PEFR (picco di flusso espiratorio) mattutino e serale come misurato dalle registrazioni giornaliere del paziente. Gli effetti broncodilatatori del tiotropio bromuro sono stati mantenuti per tutto il periodo di un anno di somministrazione senza evidenza di tolleranza.
Uno studio clinico randomizzato e controllato con placebo in 105 pazienti con BPCO ha dimostrato che la broncodilatazione è stata mantenuta per tutto l’intervallo di dosaggio di 24 ore rispetto al placebo, indipendentemente dal fatto che il farmaco fosse somministrato al mattino o alla sera.
Sperimentazioni cliniche (fino a 12 mesi)
Dispnea, Tolleranza allo sforzo
Tiotropio bromuro ha migliorato significativamente la dispnea (come valutato usando il Transition Dyspnoea Index). Questo miglioramento è stato mantenuto per tutto il periodo di trattamento.
L’impatto del miglioramento della dispnea sulla tolleranza all’esercizio è stato studiato in due studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo in 433 pazienti con BPCO da moderata a grave. In questi studi, sei settimane di trattamento con SPIRIVA hanno migliorato significativamente il tempo di resistenza all’esercizio limitato ai sintomi durante la cicloergometria al 75% della capacità di lavoro massima del 19,7% (Studio A) e del 28,3% (Studio B) rispetto al placebo.
Qualità della vita correlata alla salute
In uno studio clinico di 9 mesi, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su 492 pazienti, SPIRIVA ha migliorato la qualità della vita correlata alla salute, come determinato dal punteggio totale del St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). La proporzione di pazienti trattati con SPIRIVA che ha ottenuto un miglioramento significativo nel punteggio totale SGRQ (cioè > 4 unità) è stata superiore del 10,9% rispetto al placebo (59,1% nei gruppi SPIRIVA vs 48,2% nel gruppo placebo (p=0,029). La differenza media tra i gruppi era di 4,19 unità (p=0,001; intervallo di confidenza: 1,69 – 6,68). I miglioramenti dei sottodomini del SGRQ-score sono stati di 8,19 unità per “sintomi”, 3,91 unità per “attività” e 3,61 unità per “impatto sulla vita quotidiana”. I miglioramenti di tutti questi sottodomini separati erano statisticamente significativi.
Esacerbazioni della BPCO
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 1.829 pazienti con BPCO da moderata a molto grave, il tiotropio bromuro ha ridotto in modo statisticamente significativo la percentuale di pazienti che hanno avuto esacerbazioni della BPCO (dal 32,2% al 27,8%) e ha ridotto in modo statisticamente significativo il numero di esacerbazioni del 19% (da 1,05 a 0,85 eventi per anno paziente di esposizione). Inoltre, il 7,0% dei pazienti nel gruppo tiotropio bromuro e il 9,5% dei pazienti nel gruppo placebo sono stati ospedalizzati a causa di un’esacerbazione della BPCO (p=0,056). Il numero di ricoveri dovuti alla BPCO è stato ridotto del 30% (da 0,25 a 0,18 eventi per anno di esposizione del paziente).
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, a doppio ciuccio, a gruppi paralleli, della durata di un anno, ha confrontato l’effetto del trattamento con 18 microgrammi di SPIRIVA una volta al giorno con quello di 50 microgrammi di salmeterolo HFA pMDI due volte al giorno sull’incidenza di esacerbazioni moderate e gravi in 7.376 pazienti con BPCO e una storia di esacerbazioni nell’anno precedente.
Tabella 1: Sintesi degli endpoint di esacerbazione
† Il tempo si riferisce al 1° quartile di pazienti. L’analisi del tempo all’evento è stata fatta usando il modello di regressione delle probabilità di Cox con il centro (raggruppato) e il trattamento come covariata; il rapporto si riferisce all’hazard ratio.
§ Il tempo all’evento è stato fatto usando il modello di regressione delle probabilità di Cox con il centro (raggruppato) e il trattamento come covariata; il rapporto si riferisce all’hazard ratio. Il tempo per il 1° quartile di pazienti non può essere calcolato, perché la proporzione di pazienti con esacerbazione grave è troppo bassa.
* Il numero di pazienti con evento è stato analizzato utilizzando il test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per centro in pool; il rapporto si riferisce all’hazard ratio.
Studi clinici a lungo termine (più di 1 anno, fino a 4 anni)
In uno studio clinico di 4 anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 5.993 pazienti randomizzati (3.006 che ricevevano placebo e 2.987 che ricevevano Spiriva), il miglioramento del FEV1 risultante da Spiriva, rispetto al placebo, è rimasto costante durante i 4 anni. Una percentuale maggiore di pazienti ha completato ≥ 45 mesi di trattamento nel gruppo Spiriva rispetto al gruppo placebo (63,8% vs. 55,4%, p<0,001). Il tasso annualizzato di declino del FEV1 rispetto al placebo è stato simile tra Spiriva e placebo. Durante il trattamento, c’è stata una riduzione del 16% del rischio di morte. Il tasso di incidenza della morte era di 4,79 per 100 anni-paziente nel gruppo placebo contro 4,10 per 100 anni-paziente nel gruppo tiotropio (hazard ratio (tiotropio/placebo) = 0,84, 95% CI = 0,73, 0,97). Il trattamento con tiotropio ha ridotto il rischio di insufficienza respiratoria (registrato attraverso la segnalazione di eventi avversi) del 19% (2,09 contro 1,68 casi per 100 anni-paziente, rischio relativo (tiotropio/placebo) = 0,81, 95% CI = 0,65, 0,999).
Studio controllato attivo con tiotropio
Uno studio a lungo termine, su larga scala, randomizzato, in doppio cieco, controllato attivo con un periodo di osservazione fino a 3 anni è stato eseguito per confrontare l’efficacia e la sicurezza di Spiriva HandiHaler e Spiriva Respimat (5.694 pazienti che hanno ricevuto Spiriva HandiHaler; 5.711 pazienti che hanno ricevuto Spiriva Respimat). Gli endpoint primari erano il tempo alla prima esacerbazione della BPCO, il tempo alla mortalità per tutte le cause e in un sottostudio (906 pazienti) il FEV1 trough (pre-dose).
Il tempo alla prima esacerbazione della BPCO era numericamente simile durante lo studio con Spiriva HandiHaler e Spiriva Respimat (hazard ratio (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1,02 con un 95% CI di 0,97 a 1,08). Il numero mediano di giorni alla prima esacerbazione della BPCO era di 719 giorni per Spiriva HandiHaler e 756 giorni per Spiriva Respimat.
L’effetto broncodilatatore di Spiriva HandiHaler è stato sostenuto per 120 settimane ed è stato simile a Spiriva Respimat. La differenza media in FEV1 di picco per Spiriva HandiHaler rispetto a Spiriva Respimat è stata di 0,010 L (95% CI -0,018 a 0,038 L).
Nello studio post-marketing TIOSPIR che ha confrontato Spiriva Respimat e Spiriva HandiHaler, la mortalità per tutte le cause, compreso il follow-up dello stato vitale, era simile durante lo studio con Spiriva HandiHaler e Spiriva Respimat (hazard ratio (Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat) 1.04 con un IC al 95% da 0,91 a 1,19).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con Spiriva in tutti i sottoinsiemi della popolazione pediatrica nella BPCO e nella fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).