È l’estate del 1981. Ned Weeks (Mark Ruffalo) è uno scrittore apertamente gay di New York City che si reca a Fire Island a Long Island per festeggiare il compleanno del suo amico Craig Donner (Jonathan Groff) in una casa sulla spiaggia. Tra gli altri amici presenti ci sono Mickey Marcus (Joe Mantello) e il carismatico Bruce Niles (Taylor Kitsch), che ha recentemente iniziato a frequentare Craig, che è giovane e sembra essere in buona salute. Mentre cammina sulla spiaggia, però, Craig ha le vertigini e crolla. Più tardi, mentre spegne le candeline sulla sua torta di compleanno, Craig comincia a tossire ripetutamente.
Mentre torna a New York City, Ned legge un articolo sul New York Times intitolato “Raro cancro diagnosticato in 41 omosessuali”. Tornato in città, visita lo studio della dottoressa Emma Brookner (Julia Roberts), un medico che ha visto molti pazienti afflitti da sintomi di malattie rare che normalmente sarebbero innocue a meno che il loro sistema immunitario non sia stato compromesso. Tutti questi casi sembrano comparire in uomini gay. Nella sala d’attesa, Ned incontra Sanford (Stephen Spinella), un paziente il cui viso e le mani sono segnati da lesioni cutanee causate dal sarcoma di Kaposi, un cancro raro. Brookner esamina Ned, ma scopre che non ha i sintomi di questa malattia. Chiede a Ned di aiutarla a sensibilizzare la comunità gay su questa malattia.
Craig soffre improvvisamente di violente convulsioni e viene portato di corsa all’ospedale con Ned, Mickey e Bruce dove viene poi dichiarato morto. Brookner riconosce Bruce, notando che è l’ex fidanzato di un altro dei suoi pazienti morto di recente. Ned organizza un raduno a casa sua dove molti uomini gay locali sono invitati ad ascoltare la Brookner condividere informazioni sulla malattia. Anche se non ha prove conclusive, afferma la sua convinzione che la malattia è sessualmente trasmissibile e che tutti dovrebbero evitare di fare sesso per il momento per prevenire nuove trasmissioni. La maggior parte dei partecipanti mette in dubbio la sua convinzione. Lei nota che poche riviste mediche sembrano interessate a pubblicare qualcosa su questa malattia che colpisce soprattutto uomini omosessuali. Ned annuncia di voler fondare un’organizzazione per diffondere informazioni sulla malattia e fornire servizi a coloro che sono stati infettati.
Brookner e Ned visitano un ospedale locale dove molti dei suoi pazienti malati sono in condizioni critiche con una malattia che ora viene chiamata GRID (gay-related immune deficiency). Stanno in stanze in cui molti dipendenti dell’ospedale hanno paura di entrare per paura di contrarre la malattia. Ned, Bruce, Mickey, e diversi altri amici tra cui Tommy Boatwright (Jim Parsons) fondano un’organizzazione comunitaria chiamata Gay Men’s Health Crisis (GMHC). L’organizzazione sponsorizza raccolte di fondi per la ricerca sulla malattia ora chiamata AIDS e stabilisce una hotline telefonica, consulenza e altri servizi. Nonostante le obiezioni di Ned, eleggono Bruce loro presidente. Ned fa in modo che suo fratello maggiore, l’avvocato Ben Weeks (Alfred Molina), fornisca consulenza legale gratuita al GMHC. I due fratelli sono vicini, ma rimane una tensione di fondo sulla mancanza di comprensione della sessualità di Ned da parte di Ben. Ned contatta il giornalista gay del New York Times Felix Turner (Matt Bomer), sperando che possa usare le sue conoscenze mediatiche per pubblicare più storie sulla crisi sanitaria in corso. Felix si lamenta che è difficile che i giornali tradizionali riportino molte informazioni sull’AIDS. I due iniziano una relazione romantica.
La malattia continua a diffondersi e a mietere vittime. Bruce tenta di andare a Phoenix con il suo ragazzo Albert (Finn Wittrock), che sta morendo, in modo che Albert possa vedere sua madre ancora una volta. La compagnia aerea si rifiuta all’inizio di far volare l’aereo con Albert malato a bordo. Quando alla fine arrivano a Phoenix, Albert muore dopo un periodo di demenza. I medici dell’ospedale si rifiutano di esaminarlo e di rilasciare un certificato di morte, e invece lo buttano via con la spazzatura mentre Bruce corrompe un’impresa di pompe funebri per cremare il suo corpo senza un certificato di morte.
Brookner cerca di ottenere fondi per continuare la ricerca sull’AIDS, ma i suoi sforzi sono respinti dai funzionari del governo che non vedono l’AIDS come una priorità. Ned, nel frattempo, viene cacciato dal GMHC per le sue tattiche combattive e aggressive per promuovere la consapevolezza dell’AIDS, il che provoca tensioni all’interno del gruppo.
Felix si ammala di sintomi e il suo corpo si deperisce mentre la malattia reclama la sua vita. Felix fa testamento con l’aiuto di Ben e lascia tutto quello che ha a Ned. I due dichiarano il loro amore reciproco all’ospedale prima che Felix muoia. Qualche giorno dopo, Ned visita la sua alma mater, l’Università di Yale, dove gli studenti organizzano una settimana gay. Ammira come giovani uomini e donne siano in grado di ballare l’uno con l’altro apertamente, senza paura della discriminazione.
Vengono mostrate informazioni sul crescente numero di persone che sviluppano l’AIDS, mentre la pila Rolodex di Tommy (i contatti dei suoi amici che sono morti di AIDS) cresce, includendo alla fine Bruce Niles.