Trapianto allogenico di midollo osseo per i tumori ematologici

Cosa deve sapere ogni medico sul trapianto allogenico di midollo osseo per i tumori ematologici:

Trapianto allogenico di sangue e midollo

Il trapianto allogenico di sangue e midollo (BMT) (spesso chiamato anche trapianto di cellule staminali o ematopoietiche) è il trattamento di scelta per molte malattie del sangue, sia maligne che non maligne.

Si tratta della somministrazione di cellule linfoematopoietiche dopo una chemioterapia immunosoppressiva o una radiochemioterapia, per stabilire nuove funzioni immunitarie e di midollo osseo derivate dal donatore. I linfociti sono componenti criticamente importanti dell’innesto sia dal punto di vista dell’efficacia che della tossicità, e quindi il trapianto di “cellule staminali” e di “cellule ematopoietiche” sono in realtà termini errati. Anche se più comunemente impiegato per trattare i tumori ematologici, i primi trapianti allogenici di successo erano per condizioni non maligne (immunodeficienze ereditarie e anemia aplastica).

BMT è parte del paradigma di trattamento della maggior parte dei tumori ematologici maligni. Per quelle malattie curabili con la terapia convenzionale, come i linfomi aggressivi e molte leucemie acute, il BMT allogenico è riservato, ed è spesso il trattamento di scelta, alla ricaduta iniziale.

Anche il BMT autologo (usando le cellule staminali crioconservate del paziente) ha un potenziale curativo per questo gruppo di tumori ematologici maligni, ma dati recenti suggeriscono che l’efficacia sta diminuendo, poiché più pazienti vengono curati con la terapia convenzionale; è probabile che quei pazienti che ora ricadono abbiano una malattia biologicamente peggiore.

Per i tumori maligni ematologici incurabili con la chemioterapia a dosi convenzionali, come i linfomi a basso grado, il mieloma multiplo, le sindromi mielodisplastiche e le leucemie acute a basso rischio, il BMT allogenico diventa solitamente il trattamento di scelta nel momento in cui si ritiene che la durata della sopravvivenza sia relativamente breve. Il BMT allogenico è anche una terapia curabile per le malattie non maligne che colpiscono le cellule del sangue, tra cui l’anemia aplastica e altri disturbi autoimmuni, nonché le malattie ereditarie come le emoglobinopatie e le immunodeficienze. Sia il regime di condizionamento pre-trapianto, che fornisce l’intero beneficio del BMT autologo, sia l’effetto graft versus leukemia (o tumore) allogenico (GVL) sono responsabili dell’attività antitumorale del BMT allogenico.

Il nuovo sistema immunitario del donatore non solo gioca un ruolo importante nel raggiungimento dell’incisione e nell’eliminazione della neoplasia, ma è anche la causa principale della tossicità (graft-versus-host disease, vedi sotto).

Tipi di BMT allogenico

Il BMT allogenico può essere classificato in base al fatto che le cellule del donatore siano state prelevate dal midollo osseo o ottenute per aferesi del sangue periferico. Mentre gli innesti di sangue periferico possono sembrare logisticamente più facili da raccogliere, un prelievo di midollo osseo richiede la puntura di più aghi nell’osso pelvico in una sala operatoria sotto anestesia, richiede cinque giorni di iniezioni di fattori di crescita e 6-12 ore su una macchina per aferesi. Poiché nel sangue periferico si raccolgono più cellule T del donatore che nel midollo osseo, la maggior parte degli studi ha mostrato un aumento della GVHD. Nel complesso, la sopravvivenza è probabilmente simile con entrambi gli innesti di midollo osseo e sangue periferico, con la maggiore tossicità e il migliore controllo del tumore associato alla GVHD che si compensano a vicenda.

Il BMT allogenico può anche essere classificato in base all’intensità del regime utilizzato per condizionare il paziente alla procedura. Storicamente, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto una terapia citotossica ad alte dosi, la cui intensità è stata raggiunta determinando la tossicità degli organi finali non ematopoietici, cioè la massima dose non letale che poteva essere salvata con le cellule staminali ematopoietiche trapiantate.

Questi cosiddetti regimi di condizionamento mieloablativo usano più comunemente gli agenti tossici per il midollo, il busulfano o l’irradiazione corporea totale (TBI), di solito in combinazione con ciclofosfamide ad alte dosi. Col tempo, diventa chiaro che diversi farmaci immunosoppressori come la ciclofosfamide e la fludarabina, permetterebbero l’incisione di innesti allogenici in assenza di mieloablazione.

Tali trapianti non mieloablativi (chiamati anche ad intensità ridotta o “mini”) possono essere utilizzati in pazienti più anziani e meno in forma che non sono candidati al condizionamento mieloablativo ad alte dosi. Anche se la tossicità dei trapianti mieloablativi è più alta di quelli non mieloablativi, sono anche associati a meno ricadute. Attualmente, non ci sono prove chiare che i trapianti mieloablativi o non mieloablativi siano superiori in termini di sopravvivenza globale libera da malattia, con studi clinici in corso che esplorano questa questione.

Selezione del donatore e preparazione del trapianto di midollo osseo

Una volta presa la decisione di procedere con il BMT allogenico, è necessario trovare un donatore. Il primo passo è la tipizzazione delle cellule del sangue del paziente per l’espressione dell’antigene di istocompatibilità (HLA). Gli antigeni HLA sono codificati da un complesso di geni collegati sul cromosoma 6p, quindi un paziente erediterà un set di antigeni di classe I (loci A, B e C) e di classe II (DR, DP e DQ) da ciascun genitore.

Il BMT da donatore compatibile con HLA è stato storicamente associato ai tassi più bassi di GHVD, perché il donatore e il ricevente ereditano lo stesso aplotipo HLA principale da ciascun genitore. La GVHD si verifica ancora con i trapianti di fratelli abbinati, a causa delle differenze di antigeni HLA minori (qualsiasi polimorfismo genetico che può portare a una proteina antigenica). La possibilità di trovare un fratello HLA compatibile può essere calcolata dalla funzione 1 – (0,75)n, dove “n” equivale al numero di fratelli. Così, se il paziente ha un fratello completo, la possibilità di trovare una corrispondenza è del 25%, mentre è del 68% se il paziente ne ha quattro.

Anche i donatori non imparentati condividono tutti i principali antigeni HLA con il ricevente (per caso), ma storicamente sono associati a tassi più elevati di GVHD rispetto ai donatori imparentati con fratelli, perché gli individui non imparentati avranno più differenze di antigeni HLA minori dei membri della famiglia. È importante ricordare che la ricerca di un donatore non imparentato attraverso i registri nazionali e internazionali può richiedere diversi mesi. I donatori parzialmente compatibili o aploidentici sono qualsiasi parente di primo grado (genitore, fratello o figlio) che condivide un aplotipo HLA principale con il paziente.

Storicamente, tali trapianti erano associati a tassi inaccettabilmente alti di GVHD. Le cellule del sangue del cordone ombelicale parzialmente abbinate causano meno GVHD rispetto al midollo adulto ugualmente non abbinato, perché il sistema immunitario è meno esperto. Tuttavia, recenti e importanti progressi nella prevenzione e nel trattamento della GVHD hanno reso il trapianto allogenico parzialmente compatibile sicuro e fattibile. Il BMT da un gemello identico (o BMT singenico) si comporta come la maggior parte dei BMT autologhi in quanto non c’è GVL o GVHD.

Una volta che il donatore è stato identificato, sia il donatore che il paziente vengono sottoposti a valutazioni per determinare la loro idoneità a donare e a subire il BMT, rispettivamente. Entrambi saranno valutati per una funzione d’organo adeguata. Inoltre, saranno valutati per gli agenti infettivi trasmissibili (per esempio, l’HIV) a cui sono sottoposti i donatori di sangue di routine. La valutazione del paziente includerà anche la valutazione della malattia, poiché è vantaggioso che la malattia del paziente sia quiescente al momento del BMT.

Tossicità del trapianto di midollo osseo e della graft-versus-host disease

Le potenziali tossicità del BMT dipendono in parte dal tipo specifico di condizionamento. Nausea, vomito, alopecia e aplasia del midollo osseo (con rischi di infezione) sono universali con il regime di condizionamento mieloablativo. Complicazioni più gravi, tra cui la mucosite, la sindrome da ostruzione sinusoidale (chiamata anche malattia veno-occlusiva del fegato) e la fibrosi polmonare, si vedono nel 10-30% dei pazienti che ricevono il condizionamento mieloablativo e possono essere fatali. Gli effetti tardivi del regime di condizionamento BMT includono cataratta, sterilità, ipotiroidismo e ritardo della crescita nei bambini.

L’incidenza di queste tossicità del regime di condizionamento è molto minore con i regimi di condizionamento non mieloablativo. Indipendentemente dall’intensità del regime di condizionamento, tutti i riceventi di BMT allogenico sperimentano periodi prolungati di immunosoppressione dal regime di condizionamento e dalla profilassi della GVHD post-BMT. Pertanto, i pazienti sono a rischio di infezioni opportunistiche tra cui la polmonite da citomegalovirus, l’herpes zoster, la cistite emorragica virale e le infezioni fungine. L’uso di antibiotici profilattici volti a limitare ciascuna di queste infezioni opportunistiche è di routine.

La mortalità da complicazioni del regime di condizionamento varia dal 5 al 10% con condizionamento mieloablativo e dallo 0 al 5% con condizionamento non mieloablativo. I pazienti con malattia avanzata e in condizioni mediche peggiori al momento del trapianto sono a più alto rischio di tossicità del regime di condizionamento.

La GVHD è la causa più comune di complicazioni gravi, compresa la mortalità, legate al BMT allogenico. È il risultato delle differenze di antigeni HLA tra il paziente e il donatore, che portano il sistema immunitario trapiantato a riconoscere e attaccare le cellule che esprimono antigeni HLA non condivisi. Storicamente, tassi di GVHD dal 30 al 60% sono stati osservati dopo BMT allogenico HLA-matched. Il sistema immunitario del ricevente può anche attaccare gli antigeni HLA delle cellule del donatore portando al fallimento dell’innesto (simile al rigetto dei trapianti di organi solidi), ma questo si verifica molto meno comunemente della GVHD, a causa dell’immunosoppressione data al paziente. Il fallimento dell’innesto è raro con il condizionamento mieloablativo e nei donatori HLA-matched, ma può essere visto nel 5-10% dei riceventi di innesti parzialmente abbinati.

Classicamente, la GVHD si divide in forme acute e croniche della malattia. La GVHD acuta colpisce più comunemente la pelle, l’intestino e il fegato, presentandosi con un rash cutaneo, nausea, vomito, diarrea e anomalie nei test epatici. Può presentarsi in qualsiasi momento dopo l’incisione iniziale, ma raramente oltre il 100° giorno. Questa costellazione di tessuti colpiti corrisponde a quelli che ospitano un alto numero di cellule presentanti l’antigene, molto probabilmente come risultato del loro contatto con antigeni estranei nell’ambiente. La GVHD cronica di solito si presenta per la prima volta da 4 a 24 mesi dopo il BMT e spesso assomiglia a una malattia “autoimmune”, che colpisce gli occhi, la mucosa orale, i polmoni e il fegato.

Il trattamento primario della GVHD (sia acuta che cronica) comporta corticosteroidi e altri agenti immunosoppressivi. Mentre il tasso di risposta iniziale agli steroidi è alto (nella GVHD acuta, fino al 90%), non è raro che la GVHD si infiammi durante la riduzione degli steroidi; il controllo a lungo termine della GVHD senza steroidi si ottiene in circa il 50% dei pazienti. Inoltre, l’immunosoppressione è associata a infezioni opportunistiche, iperglicemia, anomalie psichiatriche, insufficienza renale e osteoporosi. La GVHD acuta viene classificata (I-IV) a seconda dell’estensione del coinvolgimento cutaneo, dell’iperbilirubinemia e del volume delle feci, e c’è una correlazione inversa tra grado e sopravvivenza. Tuttavia, i pazienti con GVHD acuta di grado I-II hanno una sopravvivenza migliore rispetto a quelli senza GVHD; ciò è dovuto a tassi di ricaduta inferiori legati agli effetti del GVL allogenico. Anche la GVHD cronica grave ha un impatto sulla sopravvivenza, ma non esiste un sistema di classificazione che sia stato concordato.

A causa dell’alta incidenza della GVHD, delle tossicità che la accompagnano e del trattamento relativamente inefficace, le strategie di profilassi sono universalmente impiegate. Poiché una strategia che previene completamente la GVHD probabilmente abrogherà anche l’attività della GVL (come si è visto con una rigorosa deplezione delle cellule T degli allotrapianti), è importante modulare la gravità. Storicamente, l’intervento più comunemente usato per limitare la GVHD in modo profilattico è la combinazione di metotrexato e un inibitore della calcineurina come il tacrolimus o la ciclosporina. Tuttavia, questa combinazione non ha permesso un BMT allogenico parzialmente abbinato sicuro ed efficace, e altri regimi promettenti che includono ciclofosfamide ad alte dosi, sirolimus, globulina anti-timociti (ATG), o micofenolato mofeil sono in fase di sperimentazione.

Infusione di linfociti del donatore

Anche se il BMT allogenico genera probabilmente la maggiore attività antitumorale contro i tumori maligni ematologici di qualsiasi trattamento, molti pazienti ricadono e muoiono della loro malattia sottostante. Tuttavia, il nuovo sistema immunitario trapiantato offre la possibilità di ulteriori manipolazioni immunitarie che possono produrre remissioni dopo la ricaduta. Rari pazienti torneranno in remissione con la sola interruzione della profilassi della GVHD, aumentando così il GVL. Un’altra alternativa è l’uso di infusioni di linfociti del donatore, o la trasfusione di cellule T dal donatore originale. I pazienti con leucemie mieloidi e linfomi di basso grado tendono a rispondere meglio a queste manipolazioni, mentre i pazienti con linfomi aggressivi e leucemia linfoblastica acuta molto raramente hanno risposte significative e durature.

Quali caratteristiche della presentazione mi guideranno verso le possibili cause e i prossimi passi del trattamento:

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Quali studi di laboratorio dovrebbe ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come dovrebbe interpretare i risultati?

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Quali condizioni possono essere alla base del trapianto di midollo osseo allogenico per i tumori maligni ematologici:

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Quando è necessario effettuare test più aggressivi:

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Quali studi di imaging (se presenti) possono essere utili?

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What therapies should you initiate immediately and under what circumstances – even if root cause is unidentified?

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What other therapies are helpful for reducing complications?

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What should you tell the patient and the family about prognosis?

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“What if” scenarios.

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Pathophysiology

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What other clinical manifestations may help me to diagnose allogeneic bone marrow transplantation for hematologic malignancies?

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What other additional laboratory studies may be ordered?

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What’s the evidence?

Cutler, C, Giri, S, Jeyapalan, S. “Acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic peripheral-blood stem-cell and bone marrow transplantation: a meta-analysis”. . vol. 19. 2001. pp. 3685-3691. (Questo articolo descrive i diversi tassi e le caratteristiche della malattia dell’ospite dopo i trapianti allogenici, utilizzando i tipi più comuni di innesti: midollo osseo e cellule staminali del sangue periferico.)

Luznik, L, O’Donnell, PV, Symons, HJ. “HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide”. . vol. 14. 2008. pp. 641-650. (Studio molto interessante sulla fattibilità dei trapianti di midollo osseo aploidentici per i pazienti con tumori ematologici maligni, utilizzando la ciclofosfamide ad alte dosi dopo il trapianto per la profilassi della graft-versus-host disease.)

Luznik, L, Bolaños-Meade, J, Zahurak, M. “Ciclofosfamide ad alte dosi come singolo agente, profilassi di breve durata della malattia da trapianto contro l’ospite”. . vol. 115. 2010. pp. 3224-3230. (Questo studio ha stabilito l’uso della ciclofosfamide ad alte dosi dopo il trapianto come singolo agente per prevenire la malattia dell’ospite. Questa strategia elimina l’esposizione prolungata agli immunosoppressori con i relativi rischi ed effetti collaterali.)

Ratanatharathorn, V, Nash, RA, Przepiorka, D. “Phase III study comparing methotrexate and tacrolimus (prograf, FK506) with methotrexate and cyclosporine for graft-versus-host disease prophylaxis after HLA-identical sibling bone marrow transplantation”. . vol. 92. 1998. pp. 2303-2314. (Ratanatharathorn et al. stabilirono che sia il metotrexate e il tacrolimus, sia il metotrexate e la ciclosporina sono valide alternative per i pazienti per prevenire la graft-versus-host disease.)

Nash, RA, Antin, JH, Karanes, C. “Studio di fase 3 che confronta metotrexate e tacrolimus con metotrexate e ciclosporina per la profilassi della malattia acuta dell’ospite dopo il trapianto di midollo da donatori non imparentati”. . vol. 96. 2000. pp. 2062-2068. (Nash et al. hanno stabilito che sia il metotrexato e il tacrolimus, sia il metotrexato e la ciclosporina sono alternative valide per i pazienti per prevenire la malattia da trapianto)

Koreth, J, Schlenk, R, Kopecky, KJ. “Trapianto allogenico di cellule staminali per la leucemia mieloide acuta nella prima remissione completa: revisione sistematica e meta-analisi di studi clinici prospettici”. JAMA. vol. 301. 2009. pp. 2349-2361. (Uno studio interessante sul ruolo del trapianto di midollo osseo allogenico su pazienti con leucemia mieloide acuta in prima remissione.)

Anasetti, C, Logan, BR, Lee, SJ, Waller, EK. “Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network. Cellule staminali del sangue periferico contro il midollo osseo da donatori non imparentati”. N Engl J Med. vol. 367. 2012 Oct 18. pp. 1487-96. (Questo studio ha stabilito che il trapianto di midollo osseo è la fonte preferita di cellule per i pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali non imparentate rispetto alle cellule staminali del sangue periferico, data la minore incidenza della malattia cronica da trapianto contro l’ospite.)

Copelan, EA, Hamilton, BK, Avalos, B, Ahn, KW. “Migliore sopravvivenza libera da leucemia e complessiva in AML in prima remissione dopo ciclofosfamide in combinazione con busulfan rispetto a TBI”. Sangue. vol. 122. 2013 Dec 5. pp. 3863-70. (Questo grande studio su database di registro ha stabilito che la combinazione di busulfano e ciclofosfamide è superiore alla ciclofosfamide e all’irradiazione corporea totale per i pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo mieloablativo in prima remissione completa, data la superiore mortalità non-relapse.)