Trattamento del linfoma linfoblastico negli adulti

ABSTRACT: Il linfoma linfoblastico è una malattia rara negli adulti, che colpisce principalmente i pazienti nella tarda adolescenza e nei primi 20 anni. Le strategie di trattamento ottimali sono state lente ad emergere a causa della rarità di questa malattia e della distinzione variabile nella letteratura clinica tra questa condizione e la leucemia linfoblastica acuta. Anche se queste due condizioni sono ora considerate come una singola entità nella classificazione OMS delle neoplasie linfoidi, gli approcci di trattamento si sono sviluppati separatamente, e recenti dati molecolari suggeriscono che ci possono essere importanti differenze biologiche tra queste condizioni che possono giustificare un diverso approccio terapeutico. La maggior parte dei dati pubblicati supporta l’uso di un’induzione intensiva di chemioterapia multiagente seguita da una fase di consolidamento e di mantenimento. Il consolidamento ottimale rimane poco chiaro, anche se non c’è un ruolo chiaro del trapianto di cellule staminali dopo la terapia intensiva di induzione della remissione sulla base delle prove attuali. I dati molecolari emergenti hanno identificato nuovi potenziali bersagli terapeutici con dati preclinici di supporto.

Il linfoma linfoblastico (LBL) è una malattia rara, che comprende circa il 2% di tutti i linfomi non-Hodgkin (NHL) negli adulti. Si tratta di un sottotipo di linfoma altamente aggressivo, più comunemente di origine precursore delle cellule T, che si verifica più frequentemente negli adolescenti e nei giovani adulti, con predominanza maschile e frequente coinvolgimento del mediastino, del midollo osseo e del sistema nervoso centrale (SNC). Le caratteristiche patologiche della LBL a livello morfologico, fenotipico e genetico sono identiche alla leucemia linfoblastica acuta (ALL), e la classificazione delle neoplasie linfoidi dell’Organizzazione Mondiale della Sanità ha unificato queste entità come leucemia/linfoblastica precursore a cellule T o a cellule B.

L’approccio terapeutico alla LBL negli adulti si è sviluppato separatamente da quello della ALL adulta. I pazienti con malattia prevalentemente linfonodale alla presentazione sono stati designati come aventi LBL, mentre quelli con malattia principalmente nel midollo o nel sangue periferico sono stati classificati come aventi ALL. Questa distinzione è variata nella letteratura pubblicata e, insieme alla rarità della LBL, questo ha significato che gli approcci di trattamento ottimali per gli adulti con LBL sono stati difficili da determinare. C’è stata una recente tendenza a includere i pazienti con LBL nei protocolli progettati per l’ALL, ma i dati emergenti dagli studi di profilo dell’espressione genica indicano differenze tra i precursori delle cellule T e delle cellule B con coinvolgimento nodale predominante rispetto al midollo predominante, in particolare per i geni coinvolti nelle interazioni tra le cellule maligne e il microambiente. Differenze nei genotipi dei recettori delle cellule T sono state riportate anche tra i casi designati come LBL vs ALL. Di conseguenza, la distinzione clinica tra queste due entità ha ancora rilevanza, e gli approcci terapeutici specifici per il LBL continuano ad essere studiati.

Trattamento

Il linfoma linfoblastico è una malattia clinicamente aggressiva. Si presenta tipicamente come una malattia ampiamente disseminata, con frequente coinvolgimento del midollo osseo, malattia mediastinica voluminosa e un’incidenza dal 5% al 10% di coinvolgimento del SNC alla presentazione, che di solito coinvolge le leptomeningi. È caratterizzato da un alto tasso di risposta alla chemioterapia iniziale, ma con una tendenza alla ricaduta precoce con il SNC come sito di ricaduta comune. I regimi di trattamento attualmente in uso sono quindi caratterizzati da una terapia di induzione relativamente intensa, dalla prevenzione delle ricadute nel SNC e dall’uso di vari tipi di terapia post-industriale mirata a ridurre il rischio di ricadute successive. Alcuni regimi hanno incluso la radioterapia al mediastino per i pazienti con un alto carico tumorale in questo sito.

La chemioterapia a dose standard e i regimi di chemioradioterapia

I primi studi sulla chemioterapia hanno adottato regimi progettati per sottotipi meno aggressivi di NHL, con scarsi risultati. Per esempio, uno studio su 95 pazienti adulti e pediatrici trattati con vari protocolli di NHL senza trattamento o profilassi del SNC ha riportato un tasso di risposta completa di solo il 24%, con meno del 10% di pazienti liberi da malattia a 5 anni.

TABELLA 1

Regimi di induzione intensiva per il linfoma linfoblastico adulto

Il successivo adattamento di protocolli pediatrici che includono la chemioterapia intensiva e la profilassi del SNC producono un netto miglioramento dei risultati negli adulti. Per esempio, regimi come il regime LSA2L2, che ha incorporato la chemioterapia intensiva con l’irradiazione del SNC, ha prodotto tassi di sopravvivenza libera da malattia a lungo termine dal 60% all’80%. Uno studio randomizzato ha confermato la superiorità di questo approccio per il regime LSA2L2, che si è dimostrato superiore a un regime NHL meno intensivo. Più recentemente, numerosi regimi di chemioterapia/radioterapia simili per dose e programma ai regimi ALL sono stati studiati negli adulti con LBL. I risultati di questi regimi sono riassunti nella Tabella 1. Le caratteristiche comuni a tutti questi protocolli includono una chemioterapia intensiva di induzione della remissione, una profilassi del sistema nervoso centrale, una chemioterapia di consolidamento e una successiva terapia di mantenimento per 12-18 mesi. I tassi di sopravvivenza libera da malattia a lungo termine tra il 40% e il 70% sono tipici di questi regimi.

Nessuna terapia di induzione standard ottimale è emersa, anche se il regime HyperCVAD (ciclofosfamide iperfrazionata, vincristina, desametasone doxorubicina) alternato con metotrexato ad alte dosi e citarabina è ampiamente utilizzato in questa malattia. In una serie del M.D. Anderson Cancer center che includeva 33 pazienti adulti con LBL, questo regime ha portato a un tasso di risposta completa del 91%, con tassi attuariali di sopravvivenza globale e libera da progressione a 3 anni rispettivamente del 70% e del 66%. Come mostra la tabella 1, alcuni di questi regimi hanno utilizzato una terapia ad alte dosi con trapianto autologo o allogenico di cellule staminali come terapia postremissione, anche se il ruolo degli approcci di trapianto in questo contesto non è chiaro.

Trapianto di cellule staminali come terapia post-remissione nel LBL adulto

TABELLA 2

Risultati del trapianto di cellule staminali in prima remissione in adulti con linfoma linfoblastico

Gli studi che hanno studiato questo approccio sono riassunti nella tabella 2. La maggior parte ha utilizzato il trapianto di cellule staminali autologhe in questo contesto, anche se alcuni hanno incluso pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche HLA-identiche. Solo una minoranza di questi studi include un’analisi intention-to-treat. La maggior parte riporta i tassi di sopravvivenza solo dalla data del trapianto e sono quindi soggetti a sostanziali distorsioni di selezione, poiché i pazienti a basso rischio che non raggiungono la remissione alla terapia di induzione iniziale sono esclusi da queste analisi.

Laddove sono state incluse vere analisi intention-to-treat, i risultati sono stati variabili, molto probabilmente a causa del piccolo numero di pazienti inclusi in questi studi. Per esempio, uno studio su 92 pazienti del Groupe D’Etudes des Lymphomes de l’Adulte (GELA) trattati con una chemioterapia di induzione standard di tipo NHL seguita da trapianto di cellule staminali ha riportato una sopravvivenza globale mediana del 32% a 5 anni. Uno studio più recente di Vancouver ha riportato i risultati di 34 adulti con linfoma linfoblastico, 29 dei quali sono stati sottoposti a terapia ad alte dosi e trapianto di cellule staminali autologo o allogenico dopo la chemioterapia di induzione. I tassi di sopravvivenza globale e libera da eventi a 4 anni sono stati rispettivamente del 72% e del 68%. I risultati complessivi degli studi riassunti nella Tabella 2 non mostrano una chiara evidenza della superiorità di un approccio di trapianto nella prima remissione Un piccolo studio randomizzato ha confrontato la terapia ad alte dosi e il trapianto di cellule staminali autologhe con la terapia di consolidamento e mantenimento a dosi convenzionali in pazienti adulti con LBL. Il tasso di sopravvivenza attuariale senza ricaduta a 3 anni era del 24% per i pazienti che ricevevano una terapia di consolidamento e mantenimento convenzionale, rispetto al 55% per quelli che ricevevano una terapia ad alte dosi e un trapianto autologo di cellule staminali (P = .065). I tassi corrispondenti per la sopravvivenza globale erano 45% e 56% (P = .71).

I risultati di questi studi indicano che l’intensità della terapia di induzione è essenziale per il raggiungimento della sopravvivenza a lungo termine, avendo apparentemente un impatto maggiore sul risultato rispetto alla natura della terapia di consolidamento o di mantenimento, anche quando viene utilizzato il trapianto di cellule staminali. Anche se il confronto diretto di questi studi è difficile da interpretare, quelli che utilizzano una terapia di induzione a “dose standard” riportano una scarsa sopravvivenza globale e libera da eventi a lungo termine, anche se la prima remissione viene consolidata con una terapia ad alto dosaggio. Per i regimi che utilizzano una terapia di induzione intensiva, non c’è un apparente vantaggio di sopravvivenza nell’uso del trapianto di cellule staminali. Il trapianto di cellule staminali deve essere considerato un approccio alternativo al consolidamento postremissione, producendo risultati paragonabili al consolidamento standard e al mantenimento dopo una terapia di induzione intensiva simile all’ALL.

Trattamento della LBL recidivata e refrattaria

Per la minoranza di pazienti che recidiva dopo la terapia di prima linea, i regimi di chemioterapia di seconda linea a dosi standard producono tassi di risposta molto bassi – tipicamente meno del 10%. I tassi di sopravvivenza globale mediana riportati sono inferiori a 1 anno nella maggior parte delle serie. Di conseguenza, le strategie di trapianto sono state utilizzate per i pazienti con malattia recidivata o refrattaria, con risultati variabili. La più grande serie retrospettiva dall’Europa ha riportato 41 pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali in seconda remissione completa dopo vari regimi di salvataggio di seconda linea. I tassi attuariali di sopravvivenza libera da progressione e globale a 3 anni riportati erano rispettivamente del 30% e del 31%. La risposta della malattia alla terapia di seconda linea somministrata prima del trapianto di cellule staminali era il fattore prognostico più importante in questa e in altre serie.

Alla luce di questa scoperta, i pazienti con malattia recidivata e refrattaria dovrebbero essere trattati con una terapia di salvataggio a dosi convenzionali per indurre una seconda remissione prima della terapia ad alte dosi. Anche in caso di apparente chemioresistenza a un regime di seconda linea, il trapianto di cellule staminali dovrebbe ancora essere considerato, poiché la sopravvivenza libera da malattia a lungo termine riportata, anche in questa situazione, è vicina al 20%.

Trapianto di cellule staminali allogeniche

Il trapianto di cellule staminali allogeniche ha potenziali vantaggi rispetto al trapianto autologo di cellule staminali, in parte legati all’uso di un midollo del donatore senza potenziale di contaminazione con il linfoma, e in parte dovuti all’effetto immunologico del “graft vs lymphoma”. Poiché il linfoma linfoblastico colpisce gli adulti più giovani, il potenziale di mortalità legata al regime del trapianto allogenico di cellule staminali è relativamente basso, aumentando così il potenziale di sopravvivenza libera da malattia a lungo termine dopo questo approccio. Tuttavia, i dati esistenti non dimostrano un chiaro beneficio del trapianto allogenico rispetto a quello autologo. Un’ampia analisi retrospettiva e abbinata condotta in Europa ha confrontato 314 pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico con 1.332 pazienti che hanno ricevuto trapianti autologhi per il linfoma linfoblastico. Il tasso di ricaduta più alto osservato nei pazienti sottoposti a trapianto autologo è stato compensato dalla più alta mortalità legata al trapianto nel gruppo allogenico, in modo tale che la sopravvivenza complessiva è stata più alta per i pazienti che hanno ricevuto trapianti autologhi.

L’International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) ha riportato risultati simili per 128 pazienti che hanno ricevuto trapianti autologhi rispetto ai 76 che hanno ricevuto trapianti allogenici da donatori fratelli identici all’antigene leucocitario umano (HLA). I tassi di recidiva erano più alti per i riceventi autologhi, mentre la mortalità legata al trapianto era più alta nei riceventi allogenici. La sopravvivenza libera da malattia a lungo termine era la stessa in entrambi i gruppi.

In assenza di dati chiari che dimostrino la superiorità del trapianto allogenico in questa malattia, il trapianto autologo di cellule staminali è l’approccio standard per il consolidamento della prima o seconda remissione.

Riapparizione del sistema nervoso centrale

GUIDA DI RIFERIMENTO

Agenti terapeutici
Menzionati in questo articolo

Ciclofosfamide
Citarabina
Desametasone
Doxorubicina
Idrossidunomicina
Metotrexato
Nelarabina (Arranon)
Prednisone
Vincristina

I nomi dei marchi sono elencati tra parentesi solo se un farmaco non è disponibile genericamente ed è commercializzato come non più di due prodotti di marca o registrati. Denominazioni generiche alternative più familiari possono anche essere incluse tra parentesi.

Sulla base delle prime esperienze con regimi di induzione non intensivi nel linfoma linfoblastico, il sistema nervoso centrale è stato identificato come un sito frequente di ricaduta fino al 30% dei pazienti recidivanti. Studi sequenziali della Stanford University hanno identificato il beneficio della profilassi del sistema nervoso centrale come componente della terapia di prima linea, riducendo l’incidenza della ricaduta del sistema nervoso centrale a meno del 5%. L’uso dell’irradiazione cranica come modalità di profilassi del sistema nervoso centrale è stato ampiamente abbandonato a causa delle preoccupazioni per la tossicità neuropsicologica tardiva. L’uso di agenti sistemici ad alte dosi come il metotrexato e la citarabina si traduce in tassi equivalenti di ricaduta del sistema nervoso centrale rispetto all’irradiazione cranica.

– Radiazione mediastinica – Nonostante l’alta frequenza di coinvolgimento mediastinico alla presentazione nel linfoma linfoblastico, la ricaduta mediastinica è relativamente infrequente. Alcuni protocolli includono l’irradiazione mediastinica come componente della terapia di induzione, anche se il beneficio della radiazione mediastinica non è chiaro. Sono stati riportati risultati favorevoli per un regime che include l’irradiazione mediastinica, anche se sono state osservate ricadute nel mediastino in pazienti che hanno ricevuto radiazioni in questo sito.

Una serie retrospettiva di 43 pazienti che hanno raggiunto una remissione completa dopo la chemioterapia di induzione iniziale ha incluso 19 che hanno ricevuto l’irradiazione mediastinica. Nessuno di questi pazienti ha avuto una ricaduta nel mediastino. Dei 24 pazienti che non hanno ricevuto l’irradiazione mediastinica, 8 sono ricaduti in questo sito. Tuttavia, questa analisi è confusa poiché la maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto la radioterapia erano stati trattati con induzione HyperCVAD, e nessuna differenza nella sopravvivenza globale o libera da malattia è stata vista per coloro che hanno ricevuto l’irradiazione mediastinica.

L’evidenza attuale non supporta l’uso dell’irradiazione mediastinica.

Fattori prognostici

I fattori prognostici per gli adulti con linfoma linfoblastico sono poco definiti. Alcuni rapporti hanno suggerito un esito peggiore per i pazienti con il fenotipo precursore a cellule B, ma questo non è stato confermato in studi retrospettivi più recenti. Per quelli con malattia a cellule T precursore, sono state descritte anomalie genetiche fino al 30%, soprattutto per quanto riguarda i loci α e β del recettore delle cellule T e la delezione 9p, ma non è stato dimostrato che queste abbiano un significato prognostico. Il profilo dell’espressione genica ha identificato sottotipi molecolari di malattia linfoblastica a cellule T precursori caratteristici delle fasi della maturazione dei timociti e può identificare sottogruppi prognostici. Per esempio, i pazienti con HOX11 sembrano avere un esito più favorevole, probabilmente legato alla minore frequenza di espressione di bcl-2. I profili di espressione genica associati a TAL1 o LYL1 sono più resistenti ai farmaci e hanno livelli più elevati di bcl-2.

Prima dello sviluppo dell’International Prognostic Index (IPI), i fattori prognostici più utilizzati per il linfoma linfoblastico erano quelli descritti alla Stanford University, che identificavano i pazienti come “a basso rischio” se avevano una malattia inferiore allo stadio IV di Ann Arbor o allo stadio IV di Ann Arbor ma senza coinvolgimento del midollo osseo o del sistema nervoso centrale, e con un livello di lattato deidrogenasi nel siero inferiore a 1,5 volte il limite superiore della norma. Il tasso di libertà da recidiva a 5 anni è stato del 94% in questo gruppo a basso rischio, rispetto a solo il 19% per tutti gli altri pazienti. Il valore prognostico dell’IPI è stato confermato in tre piccoli studi. Anche se questi studi mostrano una sopravvivenza chiaramente inferiore nei pazienti con tre fattori avversi, l’IPI non ha discriminato tra i pazienti con zero, uno o due fattori, e la sua utilità clinica è quindi limitata. Al momento, nessun dato affidabile supporta un approccio stratificato al rischio per questa malattia.

Nuovi agenti

Recenti prove che implicano la via NOTCH nella malattia dei precursori delle cellule T hanno implicato componenti di questa via come potenziali bersagli terapeutici. I componenti di questa via convergono sulla via del bersaglio mammifero della rapamicina (mTOR). Il blocco delle vie mTOR e NOTCH in vitro si traduce in una soppressione sinergica di T-ALL, suggerendo che gli inibitori mTOR possono avere un ruolo nel trattamento della malattia dei precursori delle cellule T.

Altri potenziali nuovi bersagli identificati dall’espressione genica includono CARD10, un membro della famiglia del dominio di reclutamento delle caspasi coinvolto nella segnalazione apoptotica attraverso NFκB.

In T-ALL è stata descritta un’attività incoraggiante per la nelarabina (Arranon), un prodrug che viene demetilato nelle cellule T a 9-β-D-arabinofuranosyl-guanina (Ara-G). Uno studio di fase II in T-ALL recidivato/refrattario e T-LBL ha riportato un tasso di risposta globale del 41%, con un tasso di risposta completa del 31% e una sopravvivenza globale a 1 anno del 20%. Questi risultati sono stati incoraggianti, in particolare perché alcuni pazienti hanno raggiunto remissioni sufficientemente durevoli per essere in grado di sottoporsi al successivo trapianto di cellule staminali.

Discrezione finanziaria:L’autore non ha interessi finanziari significativi o altre relazioni con i produttori di qualsiasi prodotto o fornitori di qualsiasi servizio menzionato in questo articolo

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