Uloric

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

ULORIC, un inibitore della xantina ossidasi, raggiunge il suo effetto terapeutico diminuendo l’acido urico nel siero. Non ci si aspetta che ULORIC inibisca altri enzimi coinvolti nella sintesi e nel metabolismo di purine e pirimidine a concentrazioni terapeutiche.

Farmacodinamica

Effetto sulle concentrazioni di acido urico e xantina

In pazienti sani, ULORIC ha prodotto una diminuzione dipendente dalla dose delle concentrazioni medie di acido urico nel siero nelle 24 ore e un aumento delle concentrazioni medie di xantina nelle 24 ore. Inoltre, c’è stato un aumento della xantina totale giornaliera di escrezione urinaria. La riduzione percentuale delle concentrazioni medie di 24 ore di acido urico nel siero era compresa tra il 40% e il 55% ai livelli di esposizione di 40 mg e 80 mg di dosi giornaliere.

Effetto sulla ripolarizzazione cardiaca

L’effetto di ULORIC sulla ripolarizzazione cardiaca come valutato dall’intervallo QTc è stato valutato in pazienti sani normali e in pazienti con gotta. ULORIC in dosi fino a 300 mg al giorno (3,75 volte la dose massima giornaliera raccomandata), allo steady-state, non ha dimostrato un effetto sull’intervallo QTc.

Farmacocinetica

In pazienti sani, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) e l’AUC di febuxostat sono aumentate in modo proporzionale alla dose dopo dosi singole e multiple da 10 mg (0,25 volte la dose minima raccomandata) a 120 mg (1,5 volte la dose massima raccomandata). Non c’è accumulo quando le dosi terapeutiche sono somministrate ogni 24 ore. Febuxostat ha un’apparente emivita di eliminazione terminale (t½) di circa 5-8 ore. I parametri farmacocinetici di Febuxostat per i pazienti con iperuricemia e gotta stimati da analisi farmacocinetiche di popolazione erano simili a quelli stimati in pazienti sani.

Assorbimento

L’assorbimento di febuxostat radiomarcato dopo la somministrazione di dosi orali è stato stimato essere almeno del 49% (basato sulla radioattività totale recuperata nelle urine). Le massime concentrazioni plasmatiche di febuxostato si sono verificate tra 1 e 1,5 ore dopo la somministrazione. Dopo dosi multiple orali di 40 mg e 80 mg una volta al giorno, la Cmax è di circa 1,6 ± 0,6 mcg/mL (N=30), e 2,6 ± 1,7mcg/mL (N=227), rispettivamente. La biodisponibilità assoluta della compressa di febuxostat non è stata studiata.

A seguito di dosi multiple di 80 mg una volta al giorno con un pasto ricco di grassi, c’è stata una diminuzione del 49% della Cmax e una diminuzione del 18% dell’AUC, rispettivamente. Tuttavia, non è stato osservato alcun cambiamento clinicamente significativo nella diminuzione percentuale della concentrazione di acido urico nel siero (58% in alimentazione vs 51% a digiuno). Pertanto, ULORIC può essere assunto senza tener conto del cibo.

L’ingestione concomitante di un antiacido contenente magnesio idrossido e alluminio idrossido con una dose singola di 80 mg di ULORIC ha dimostrato di ritardare l’assorbimento di febuxostat (circa un’ora) e di causare una diminuzione del 31% della Cmax e una diminuzione del 15% dell’AUC∞. Poiché l’AUC piuttosto che la Cmax era correlata all’effetto del farmaco, il cambiamento osservato nell’AUC non è stato considerato clinicamente significativo. Pertanto, ULORIC può essere assunto senza tener conto dell’uso di antiacidi.

Distribuzione

Il volume medio apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vss/F) di febuxostat era di circa 50 L (CV ~40%). Il legame alle proteine plasmatiche di febuxostat è approssimativamente del 99,2% (principalmente all’albumina), ed è costante nell’intervallo di concentrazione raggiunto con dosi di 40 mg e 80 mg.

Metabolismo

Febuxostat è ampiamente metabolizzato sia per coniugazione tramite gli enzimi uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) inclusi UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 e UGT2B7, sia per ossidazione tramite gli enzimi del citocromo P450 (CYP) inclusi CYP1A2, 2C8 e 2C9 e gli enzimi non-P450. Il contributo relativo di ogni isoforma enzimatica nel metabolismo di febuxostat non è chiaro. L’ossidazione della catena laterale isobutilica porta alla formazione di quattro metaboliti idrossi farmacologicamente attivi, tutti presenti nel plasma degli esseri umani in misura molto inferiore rispetto a febuxostat.

Eliminazione

Febuxostat viene eliminato sia per via epatica che renale. A seguito di una dose orale di 80 mg di febuxostat 14Clabeled, circa il 49% della dose è stato recuperato nelle urine come febuxostat invariato (3%), il glucuronide acilico del farmaco (30%), i suoi noti metaboliti ossidativi e i loro coniugati (13%), e altri metaboliti sconosciuti (3%). Inaddition to the urinary excretion, approximately 45% of the dose was recoveredin the feces as the unchanged febuxostat (12%), the acyl glucuronide of thedrug (1%), its known oxidative metabolites and their conjugates (25%), andother unknown metabolites (7%).

L’apparente emivita di eliminazione terminale media (t½) di febuxostat è stata di circa 5-8 ore.

Popolazioni specifiche

Pazienti geriatrici

La Cmax e l’AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti a seguito di dosi orali multiple di ULORIC in pazienti geriatrici (≥65 anni) sono stati simili a quelli dei pazienti più giovani (18-40 anni). Inoltre, la diminuzione percentuale della concentrazione di acido urico nel siero era simile tra i pazienti anziani e giovani. Nessun aggiustamento della dose è necessario nei pazienti geriatrici.

Pazienti con insufficienza renale

In uno studio dedicato di farmacocinetica di fase I, followingmultiple dosi da 80 mg di ULORIC in pazienti sani con lieve (Clcr 50-80 mL/min), moderata (Clcr 30-49 mL/min) o grave insufficienza renale (Clcr 10-29 mL/min), la Cmax di febuxostat non è cambiata rispetto ai pazienti con funzione renale normale (Clcr maggiore di 80 mL/min). L’AUC e l’emivita di febuxostat sono aumentate nei pazienti con insufficienza renale rispetto ai pazienti con funzione renale normale, ma i valori erano simili tra i tre gruppi di insufficienza renale. I valori medi di AUC di febuxostat erano fino a 1,8 volte più alti nei pazienti con insufficienza renale rispetto a quelli con funzione renale normale. I valori medi di Cmax e AUC per tre metaboliti attivi sono aumentati fino a due e quattro volte, rispettivamente. Tuttavia, la diminuzione percentuale della concentrazione di acido urico nel siero per i pazienti con insufficienza renale era paragonabile a quella dei pazienti con funzione renale normale (58% nel gruppo con funzione renale normale e 55% nel gruppo con funzione renale grave).

In base all’analisi farmacocinetica della popolazione, in seguito a dosi multiple di 40 mg o 80 mg di ULORIC, i valori medi di clearance orale (CL/F) di febuxostat in pazienti con gotta e compromissione renale lieve (n=334), moderata (n=232) o grave (n=34) sono diminuiti rispettivamente del 14%, 34% e 48%, rispetto ai pazienti con funzione renale normale (n=89). I corrispondenti valori mediani dell’AUC di febuxostat allo steady-state in pazienti con insufficienza renale erano aumentati del 18%, 49% e 96% dopo la dose di 40 mg, e del 7%, 45% e 98% dopo la dose di 80 mg, rispettivamente, rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

ULORIC non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale allo stadio finale che sono in dialisi.

Pazienti con compromissione epatica

A seguito di dosi multiple da 80 mg di ULORIC in pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B), è stato osservato un aumento medio dal 20% al 30% sia della Cmax che dell’AUC24 (totale e non legata) nei gruppi con compromissione epatica rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Inoltre, la diminuzione percentuale della concentrazione di acido urico nel siero è stata comparabile tra i diversi gruppi epatici (62% nel gruppo sano, 49% nel gruppo con lieve compromissione epatica e 48% nel gruppo con moderata compromissione epatica). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Non sono stati condotti studi in pazienti con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh); in questi pazienti si deve esercitare cautela.

Pazienti di sesso maschile e femminile

A seguito di dosi orali multiple di ULORIC, la Cmax e l’AUC24 di febuxostat erano rispettivamente del 30% e del 14% superiori nelle femmine che nei maschi, tuttavia la Cmax e l’AUC corrette in base al peso erano simili tra i generi. Inoltre, la diminuzione percentuale delle concentrazioni di acido urico nel siero era simile tra i generi. Nessun aggiustamento della dose è necessario in base al sesso.

Gruppi razziali

Nessuno studio farmacocinetico specifico è stato condotto per indagare gli effetti della razza.

Studi di interazione farmacologica

Effetto di ULORIC su altri farmaci

Droghe substrato della xantina ossidasi – azatioprina, mercaptopurina e teofillina

Febuxostat è un inibitore XO. Uno studio di interazione farmaco-farmaco che valuta l’effetto di ULORIC sulla farmacocinetica della teofillina (un substrato XO) in pazienti sani ha mostrato che la co-somministrazione diebuxostat con teofillina ha provocato un aumento di circa 400 volte nella quantità di 1-metilxantina, uno dei principali metaboliti della teofillina, escreta nelle urine. Poiché la sicurezza a lungo termine dell’esposizione a1-metilxantina negli esseri umani non è nota, usare con cautela quando si somministrafebuxostat con teofillina.

Studi di interazione farmacologica di ULORIC con altri farmaci che sono metabolizzati da XO (ad esempio, mercaptopurina e azatioprina) non sono stati condotti. L’inibizione di XO da parte di ULORIC può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci con conseguente tossicità. ULORIC è controindicato nei pazienti trattati con azatioprina o mercaptopurina.

Azatioprina e mercaptopurina sono sottoposti a metabolismo attraverso tre vie metaboliche principali, una delle quali è mediata da XO. Sebbene non siano stati condotti studi di interazione tra ULORIC e azatioprina e mercaptopurina, è stato riportato che la somministrazione concomitante di allopurinolo con azatioprina o mercaptopurina aumenta sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci. Poiché ULORIC è un inibitore della xantina ossidasi, potrebbe inibire il metabolismo XO-mediato dell’azatioprina e della mercaptopurina portando ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’azatioprina o della mercaptopurina che potrebbe risultare in una grave tossicità.

Febuxostat non inibisce gli enzimi P450 CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 e inoltre non induce CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 o 3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Come tale, le interazioni farmacocinetiche tra ULORIC e i farmaci metabolizzati da questi CYPenzimi sono improbabili.

Effetto di altri farmaci su ULORIC

Febuxostat è metabolizzato per coniugazione e ossidazione attraverso molteplici enzimi metabolizzatori. Il contributo relativo di ogni forma enzimatica non è chiaro. Le interazioni tra ULORIC e un farmaco che inibisce o induce una particolare isoforma enzimatica non sono generalmente previste.

Studi di interazione farmacologica in vivo

Teofillina

Nessun aggiustamento della dose è necessario per la teofillina se somministrata con ULORIC. La somministrazione di ULORIC (80 mg una volta al giorno) con la teofillina ha portato ad un aumento del 6% della Cmax e del 6,5% dell’AUC della teofillina. Questi cambiamenti non sono stati considerati statisticamente significativi. Tuttavia, lo studio ha anche mostrato un aumento di circa 400 volte nella quantità di 1-metilxantina (uno dei principali metaboliti della teofillina) escreta nell’urina come risultato dell’inibizione XO da parte di ULORIC. La sicurezza dell’esposizione a lungo termine alla 1-metilxantina non è stata valutata. Questo deve essere preso in considerazione quando si decide di co-somministrare ULORIC e teofillina.

Colchicina

Nessun aggiustamento della dose è necessario né per ULORIC né per la colchicina quando i due farmaci sono co-somministrati. La somministrazione di ULORIC (40 mg una volta al giorno) con colchicina (0,6 mg due volte al giorno) ha portato a un aumento del 12% della Cmax e del 7% dell’AUC24 di febuxostat. Inoltre, la somministrazione di colchicina (0,6 mg due volte al giorno) con ULORIC (120 mg al giorno) ha portato a un cambiamento inferiore all’11% nella Cmax o nell’AUC della colchicina per entrambe le dosi AM e PM. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente significativi.

Naproxen

Nessun aggiustamento della dose è necessario per ULORIC o naproxen quando i due farmaci sono co-somministrati. La somministrazione di ULORIC (80 mg al giorno) con naprossene (500 mg due volte al giorno) ha provocato un aumento del 28% della Cmax e un aumento del 40% dell’AUC di febuxostat. Gli aumenti non sono stati considerati clinicamente significativi. Inoltre, non ci sono stati cambiamenti significativi nella Cmax o nell’AUC del naprossene (meno del 2%).

Indometacina

Nessun aggiustamento della dose è necessario né per ULORIC né per l’indometacina quando questi due farmaci sono co-somministrati. La somministrazione di ULORIC (80 mg una volta al giorno) con indometacina (50 mg due volte al giorno) non ha provocato cambiamenti significativi nella Cmax o nell’AUC di febuxostat o indometacina (meno del7%).

Idroclorotiazide

Nessun aggiustamento della dose è necessario per ULORIC quando viene somministrato con idroclorotiazide. La somministrazione di ULORIC (80 mg) con idroclorotiazide (50 mg) non ha provocato alcun cambiamento clinicamente significativo nella Cmax o nell’AUC di febuxostat (meno del 4%), e le concentrazioni di acido urico nel siero non sono state sostanzialmente influenzate.

Warfarin

Nessun aggiustamento della dose è necessario per il warfarin se somministrato con ULORIC. La somministrazione di ULORIC (80 mg una volta al giorno) conwarfarin non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del warfarin in pazienti sani.INR e attività del fattore VII non sono stati influenzati dalla co-somministrazione di ULORIC.

Desipramina

La co-somministrazione di farmaci che sono substrati del CYP2D6 (come la desipramina) con ULORIC non dovrebbe richiedere un aggiustamento della dose.Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2D6 in vitro e in vivo.La somministrazione di ULORIC (120 mg una volta al giorno) con desipramina (25 mg) ha determinato un aumento della Cmax (16%) e dell’AUC (22%) della desipramina, che è stata associata a una diminuzione del 17% del rapporto metabolico tra 2-idrossidesipramina e desipramina (basato sull’AUC).

Tossicologia animale

Uno studio di tossicità di 12 mesi in cani beagle ha mostrato la deposizione di cristalli di xantina e calcoli nei reni a 15 mg/kg (circa 4 volte il MRHD su una base AUC). Un effetto simile di formazione di calcoli è stato notato nei ratti in uno studio di sei mesi a causa della deposizione di cristalli di xantina a 48 mg/kg (circa 31 e 40 volte l’MRHD su una base AUC in maschi e femmine rispettivamente).

Studi clinici

Un livello di acido urico sierico inferiore a 6 mg/dL è l’obiettivo della terapia antiiperuricemica ed è stato stabilito come appropriato per il trattamento della gotta.

Gestione dell’iperuricemia nella gotta

L’efficacia di ULORIC è stata dimostrata in tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati in pazienti con iperuricemia e gotta. L’iperuricemia è stata definita come un livello basale di acido urico nel siero ≥8mg/dL.

Lo studio 1 (identificatore ClinicalTrials.gov NCT00430248) ha randomizzato i pazienti a: ULORIC 40 mg al giorno, ULORIC 80 mg al giorno, o allopurinolo (300 mg al giorno per i pazienti con clearance della creatinina stimata (Clcr) ≥60mL/min o 200 mg al giorno per i pazienti con Clcr stimato ≥30 mL/min e≤59 mL/min). La durata dello studio 1 è stata di sei mesi.

Lo studio 2 (identificatore ClinicalTrials.gov NCT00174915)ha randomizzato i pazienti a: placebo, ULORIC 80 mg al giorno, ULORIC 120 mg al giorno, ULORIC 240 mg al giorno o allopurinolo (300 mg al giorno per i pazienti con una creatinina basale ≤1,5 mg/dL o 100 mg al giorno per i pazienti con una creatinina basale maggiore di 1,5 mg/dL e ≤2 mg/dL). La durata dello studio 2 è stata di sei mesi.

Lo studio 3 (identificatore ClinicalTrials.gov NCT00102440), uno studio di un anno, ha randomizzato i pazienti a: ULORIC 80 mg al giorno, ULORIC 120 mg al giorno o allopurinolo 300 mg al giorno. I pazienti che hanno completato lo studio 2 e lo studio 3 sono stati ammessi a partecipare a uno studio di estensione di fase 3 a lungo termine in cui i pazienti hanno ricevuto il trattamento con ULORIC per oltre tre anni.

In tutti e tre gli studi, i pazienti hanno ricevuto naprossene 250 mg due volte al giorno o colchicina 0,6 mg una o due volte al giorno per la profilassi della gotta. Nello studio 1 la durata della profilassi è stata di sei mesi; nello studio 2 e nello studio 3 la durata della profilassi è stata di otto settimane.

L’efficacia di ULORIC è stata anche valutata in uno studio di quattro settimane che ha randomizzato i pazienti a: placebo, ULORIC 40 mg al giorno, ULORIC 80 mg al giorno o ULORIC 120 mg al giorno. I pazienti che hanno completato questo studio erano idonei a partecipare a uno studio di estensione a lungo termine in cui i pazienti hanno ricevuto il trattamento con ULORIC per un massimo di cinque anni.

I pazienti di questi studi erano rappresentativi della popolazione di pazienti a cui è destinato l’uso di ULORIC. La tabella 2 riassume i dati demografici e le caratteristiche di base dei pazienti arruolati negli studi.

Tabella 2: Dati demografici dei pazienti e caratteristiche di base nello studio 1, nello studio 2 e Studio 3

Maschio	95%
	Razze: Caucasian	80%
African American	10%
Ethnicity: Hispanic or Latino	7%
Alcohol User	67%
Mild to Moderate Renal Insufficiency (percent with estimated Clcr less than 90 mL/min)	59%
History of Hypertension	49%
History of Hyperlipidemia	38%
BMI ≥30 kg/m²	63%
Mean BMI	33 kg/m²
Baseline sUA ≥10 mg/dL	36%
Mean baseline sUA	9.7 mg/dL
Experienced a gout flare in previous year	85%

Serum Uric Acid Level Less Than 6 mg/dL At Final Visit

ULORIC 80 mg was superior to allopurinol in loweringserum uric acid to less than 6 mg/dL at the final visit. ULORIC 40 mg al giorno, anche se non superiore all’allopurinolo, è stato efficace nell’abbassare l’acido urico sierico a meno di 6 mg/dL alla visita finale (Tabella 3).

Tabella 3: Percentuale di pazienti con livelli di acido urico sierico inferiori a 6 mg/dL alla visita finale

Nel 76% dei pazienti con ULORIC 80 mg, la riduzione dei livelli di acido urico sierico a meno di 6 mg/dL è stata notata alla visita della settimana 2. I livelli medi di acido urico nel siero sono stati mantenuti a 6 mg/dl o al di sotto per tutta la durata del trattamento nell’83% di questi pazienti.

In tutti i gruppi di trattamento, un minor numero di pazienti con livelli sierici di urato più alti al basale (≥10 mg/dL) e/o con tofia hanno raggiunto l’obiettivo di abbassare l’acido urico sierico a meno di 6 mg/dL alla visita finale; tuttavia, una percentuale più alta ha raggiunto un acido urico sierico inferiore a 6 mg/dL con ULORIC 80 mg rispetto a ULORIC 40 mg o allopurinolo.

Lo studio 1 ha valutato l’efficacia nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (cioè, Clcr stimato al basale inferiore a 90 mL/min). I risultati in questo sottogruppo di pazienti sono mostrati nella tabella 4.

Tabella 4: Percentuale di pazienti con livelli di acido urico nel siero inferiori a 6 mg/dl nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata alla visita finale

Studio sulla sicurezza cardiovascolare

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con allopurinolo sugli esiti CV (CARES) è stato condotto per valutare il rischio CV di ULORIC. Lo studio ha confrontato il rischio di MACE tra pazienti trattati con ULORIC (N=3098) e pazienti trattati con allopurinolo (N=3092). L’endpoint primario era il tempo al primo verificarsi di un MACE definito come l’insieme di morte CV, MI non fatale, ictus non fatale o angina instabile con rivascolarizzazione coronarica urgente. Lo studio è stato progettato per escludere un margine di rischio prespecificato 1.3 per l’hazard ratio di MACE. Un comitato indipendente ha condotto una valutazione cieca degli eventi avversi CV gravi secondo criteri predefiniti (aggiudicazione) per la determinazione di MACE. Lo studio è stato guidato dagli eventi e i pazienti sono stati seguiti fino a quando non si è accumulato un numero sufficiente di eventi di esito primario. La mediana del tempo di follow-up dello studio è stata di 2,6 anni.

I pazienti randomizzati a ULORICinzialmente hanno ricevuto 40 mg una volta al giorno che sono stati aumentati a 80 mg una volta al giorno, se la loro sUA era ≥6mg/dL alla settimana 2. Per i pazienti randomizzati all’allopurinolo, coloro che avevano una funzione renale normale o un’insufficienza renale lieve (clearance della creatinina stimata (eClcr) ≥60 a <90 mL/minuto) hanno inizialmente ricevuto 300 mg una volta al giorno con incrementi mensili della dose di 100 mg/giorno fino al raggiungimento della sUA <6mg/dL o di un dosaggio di allopurinolo di 600 mg una volta al giorno;coloro che avevano moderata insufficienza renale (eClcr ≥30 a <60 mL/minuto)hanno ricevuto inizialmente 200 mg una volta al giorno con incrementi mensili della dose di 100 mg/giorno fino al raggiungimento di una sUA <6 mg/dL o un dosaggio di allopurinolo di 400 mg una volta al giorno.

La tabella 5 mostra i risultati dello studio per l’endpoint primario MACE composito e i suoi singoli componenti. Per l’endpoint primario composto, il gruppo ULORIC non era inferiore al gruppo allopurinolo. I tassi di MI non fatale, ictus e angina instabile con rivascolarizzazione coronarica urgente erano simili. C’era un tasso più alto di decessi CV nei pazienti trattati con ULORIC (134 decessi CV; 1,5 per 100 PY) rispetto ai pazienti trattati con inallopurinolo (100 decessi CV; 1,1 per 100 PY). La morte cardiaca improvvisa è stata la causa più comune delle morti CV accertate nel gruppo ULORIC (83 su 3.098; 2,7%) rispetto al gruppo allopurinolo (56 su 3.092; 1,8%).La plausibilità biologica della morte CV associata a ULORIC non è chiara.

Tabella 5: pazienti con MACE in CARES (CardiovascularOutcomes Study in Patients with Gout)