Il risultato più importante nel trattamento del cancro negli ultimi dieci anni è stato senza dubbio l’introduzione di immunomodulatori mirati alle cellule T che bloccano i checkpoint immunitari CTLA-4 e PD1 o PDL1. Nel 2011 è stato autorizzato ipilimumab, il primo anticorpo che blocca un checkpoint immunitario (CTLA4). Questo è stato rapidamente seguito dallo sviluppo di anticorpi monoclonali contro PD1 (pembrolizumab e nivolumab) e PDL1 (atezolizumab e durvalumab). Gli anticorpi anti-PD1/PDL1 sono diventati alcune delle terapie anticancro più prescritte. Gli immunomodulatori mirati alle cellule T sono ora usati come agenti singoli o in combinazione con chemioterapici come prima o seconda linea di trattamento per circa 50 tipi di cancro. Ci sono più di 3000 studi clinici attivi che valutano i modulatori delle cellule T, che rappresentano circa 2/3 di tutti gli studi oncologici1.
Tuttavia, dieci anni fa, poco prima dell’era degli inibitori del checkpoint immunitario (ICI), l’immunoterapia dei tumori solidi era in una situazione triste. Si basava su immunocitochine come l’interleuchina-2 o l’alfa-interferone che erano poco efficaci e altamente tossiche. Gli studi di ricerca clinica avevano testato diverse forme di vaccini contro il cancro che erano per lo più inefficaci2. L’immunoterapia aveva un pubblico piccolo e in calo nei meeting internazionali di oncologia, mentre le sessioni relative al nuovo campo in espansione della terapia mirata erano stracolme. Tuttavia, dopo il primo successo dell’immunoterapia basata sull’ICI e fino ad oggi, la situazione si è invertita, l’immunoterapia guida il campo e gli immunologi hanno riacquistato una grande influenza nella ricerca sul cancro, come illustrato dall’attribuzione del premio Nobel per la medicina 2018 ai due immunologi che erano all’origine del concetto di immunoterapia basata sull’ICI, James Allison e Tasuku Honjo3.
Una visione radicalmente nuova della gestione del cancro
Questo posto d’onore nell’arena del trattamento del cancro è indiscutibilmente meritato grazie agli immensi progressi clinici che l’ICI ha portato nel trattamento di alcuni tumori aggressivi come il melanoma metastatico, la prima malattia in cui è stata dimostrata l’efficacia dell’ICI4,5. Ben oltre la sua notevole efficacia in alcuni pazienti, l’immunoterapia ICI ha rivoluzionato il campo oncologico in più di un modo. Ha cambiato il modo in cui i medici valutano l’efficacia del trattamento o gestiscono gli eventi avversi. Ha anche portato a una visione più olistica dei pazienti affetti da cancro, al di là delle semplici cellule tumorali, e ha creato nuove e fruttuose interazioni tra immunologi, oncologi e altri specialisti d’organo.
Infatti, il successo dell’immunoterapia che si basa sulla distruzione del cancro attraverso l’attivazione del sistema immunitario ospite ha portato a una visione più completa del cancro. Ora prende in considerazione non solo le cellule tumorali da colpire e distruggere, ma anche l’ambiente immunitario del cancro. Siamo ora pienamente consapevoli della scarsa rilevanza dei soliti test preclinici di farmaci antitumorali eseguiti su linee di cellule tumorali coltivate e su animali immunocompromessi. Questi ultimi trascurano completamente il sistema immunitario. Nuovi e più affidabili modelli preclinici che utilizzano animali immunocompetenti sono ora più ampiamente utilizzati.
Nuovi strumenti per la ricerca clinica e traslazionale ora includono parametri immunitari come la presenza e lo stato di attivazione delle cellule T infiltranti il tumore, l’espressione del checkpoint immunitario PDL1 o la valutazione del carico mutazionale del tumore (TMB)6. È interessante notare che il TMB, che rappresenta il rapporto di mutazioni somatiche non sinonime per megabase di DNA tumorale, è stato storicamente associato soprattutto alla resistenza alla terapia citotossica o mirata. D’altra parte, con l’immunoterapia ICI, il potenziale di neoantigeni multipli provenienti da tumori altamente mutati appare come un fattore favorevole per la risposta7. Questo è il motivo per cui i tumori polmonari dei fumatori, caratterizzati da un elevato numero di mutazioni genetiche somatiche indotte dal tabacco, rispondono meglio all’immunoterapia rispetto ai tumori polmonari più bassi associati al TMB dei pazienti non fumatori7. La correlazione tra un elevato TMB e la risposta all’immunoterapia ha portato all’autorizzazione dei farmaci anti-PD1 per i tumori altamente mutati legati a un deficit di riparazione del DNA da mismatch (instabilità dei microsatelliti)8. Questo è un raro esempio nella storia della terapia del cancro che un farmaco è stato autorizzato sulla base di un meccanismo oncologico biologico indipendentemente dal tipo di tumore sottostante.
L’immunoterapia IC può indurre risposte tumorali ritardate anche dopo un iniziale aumento delle dimensioni delle metastasi. Queste pseudo-progressioni potrebbero essere dovute a un’efficacia ritardata dell’immunoterapia o a un reclutamento iniziale di cellule immunitarie con conseguente aumento transitorio delle dimensioni del tumore. Così, i soliti criteri standard di valutazione radiologica (RECIST-1.1), applicati di routine per monitorare le risposte alle chemioterapie o alle terapie mirate, non sono stati adattati a questa nuova cinetica delle risposte. Nuove linee guida per i criteri di valutazione, compreso un ritardo prolungato per confermare o confutare l’aumento del tumore, sono state incorporate nel sistema di valutazione iRECIST (immune RECIST)9.
Dobbiamo anche modificare i principali end-points degli studi clinici che valutano l’ICI. Il beneficio dell’ICI non è adeguatamente catturato dagli endpoint classici, come la sopravvivenza mediana senza progressione, i tassi di risposta o l’hazard ratio (HR), perché l’ICI può avere un effetto ritardato con una percentuale variabile di sopravvissuti a lungo termine (plateau o coda della curva). Le analisi della proporzione di pazienti che sono vivi o liberi da progressione in momenti tardivi (analisi di riferimento) o del tempo medio di sopravvivenza ristretto (che misura la sopravvivenza media dal tempo 0 a un tempo specificato), sono più adatte all’immunoterapia ICI10.
Un altro profondo cambiamento è legato al tipo di eventi avversi associati all’immunoterapia11. Non sorprende che siano radicalmente diversi da quelli associati ai trattamenti precedenti, alle terapie citotossiche o mirate. Poiché il meccanismo d’azione degli ICI si basa sull’inibizione del freno fisiologico dell’attivazione immunitaria, essi hanno spesso effetti off-target con conseguente infiammazione immunomediata di diversi organi o tessuti. Un ampio e del tutto nuovo registro di effetti iatrogeni, indicati come immuno-mediati o immuno-correlati, può assomigliare a malattie autoimmuni, come la tiroidite autoimmune, con conseguente ipotiroidismo permanente o malattie infiammatorie intestinali. A volte possono essere gravi, soprattutto quando gli anti-CTLA e gli anti-PD1 sono usati in combinazione, con fino al 60% di eventi avversi di grado 3-5. Anche se rari, i decessi legati all’ICI possono verificarsi quando gravi eventi iatrogeni come la miocardite, l’encefalite o l’ipofisite acuta non sono prontamente diagnosticati e trattati con steroidi ad alte dosi e immunosoppressori più potenti12. Questo nuovo spettro di eventi avversi ha richiesto interazioni rapide ed efficienti tra oncologi curanti e diversi specialisti d’organo, nonché internisti, al fine di ottimizzare la gestione della vasta gamma di eventi avversi immuno-correlati.
Una speranza di cura, ma per una minoranza di pazienti
Uno dei successi più impressionanti dell’ICI è stata la remissione a lungo termine nonostante l’interruzione del trattamento, suscitando una sostanziale speranza di cura per alcuni pazienti13. Questo è particolarmente ben documentato nei pazienti con melanoma che raggiungono una risposta completa, cioè una completa scomparsa di tutte le metastasi visibili. Questo è il caso di circa il 20% dei pazienti con melanoma trattati con anti-PD1 con o senza anti-CTLA-4. È ormai ampiamente accettato che il trattamento può essere interrotto per tali pazienti, dopo almeno 6 mesi di terapia, poiché il loro rischio di ricaduta è stimato a meno del 10% nei 5 anni di follow-up oggi disponibili13. Una remissione completa della malattia così lunga era totalmente inimmaginabile prima dell’era dell’ICI. Tuttavia, non tutti i tipi di cancro rispondono così bene come il melanoma e i dati sulla possibilità di interrompere la terapia non sono così maturi per altri tipi di cancro.
Ancora nel melanoma, che guida il campo dello sviluppo dell’ICI, un anno di trattamento adiuvante con anti-PD1 ha dimostrato di diminuire il rischio di ricaduta dopo la resezione chirurgica delle metastasi linfonodali regionali (stadio III)14,15. In altri tipi di cancro, come i tumori del polmone, le ICI sono attualmente in fase di valutazione come terapie adiuvanti. Un grande cambiamento per i pazienti e i medici deriva dal fatto che l’impatto degli eventi avversi non è simile nei pazienti con tumori metastatici o in quelli che ricevono un trattamento adiuvante allo scopo di diminuire il rischio di ricaduta. In quest’ultima situazione, la possibilità di indurre un effetto avverso grave o permanente deve essere valutata con cautela. Per esempio, il rischio di ipotiroidismo che si verifica fino al 10% dei pazienti trattati con anti PD1 è considerato accettabile nel contesto di una malattia metastatica. In una situazione adiuvante, questo rischio del 10% di dover prendere un trattamento ormonale sostitutivo fino alla fine della vita deve essere bilanciato con il beneficio atteso del trattamento.
L’atteggiamento dei pazienti verso l’immunoterapia del cancro è solitamente piuttosto positivo. I pazienti spesso apprezzano l’idea di combattere il cancro mobilitando il proprio sistema immunitario. A causa di questa frequente adesione alla strategia di trattamento, è probabile che i pazienti possano essere più attivamente coinvolti nel loro trattamento e che l’interazione tra pazienti e medici possa essere facilitata almeno nella fase di inizio del trattamento.
Un effetto contrario è che l’immunoterapia è in qualche modo vittima del suo stesso successo. L’attrattiva di questa strategia di trattamento tra i pazienti e il pubblico in generale, rafforzata dalla copertura mediatica semplificata e abbellita, ha creato aspettative molto alte ed è fonte di profonda delusione nei pazienti per i quali il trattamento ICI non mantiene le sue promesse, e sono ancora la maggioranza.